| 研究課題/領域番号 |
22K09461
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
金 伯士 東海大学, 医学部, 講師 (70609338)
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| 研究分担者 |
小見山 智義 東海大学, 医学部, 准教授 (60439685)
宮嶋 哲 東海大学, 医学部, 教授 (90245572)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 腎癌 / ミトコンドリアゲノム / 腫瘍ゲノム変異量 / 腎がん / ミトコンドリア / ゲノム変異量 / ＮＤ１サブユニット |
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| 研究開始時の研究の概要 |
現在、核ゲノム変異量（Tumor Mutation Burden: TMB）が進行性腎がん治療の個々人への最適化のための治療選択マーカーとして使用されているが、全エクソン解析が必要なためコスト・時間などの問題がある。本研究では、腎がんにおけるmtDNA全長の体細胞変異を同定して、mtDNA変異量すなわちmitochondrial TMB（mtTMB）を算出する。塩基サイズの小さいmtDNAがTMBとして代替可能であれば、安価で迅速な治療選択マーカーとして期待できる。また、新規治療標的として、ミトコンドリアND1サブユニットを標的とした進行性腎がんの治療薬開発の可能性を探索する。
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| 研究実績の概要 |
腎がん手術検体のmitochondrial TMB（mtTMB）を算出し、臨床的予後および薬物治療効果との関連を検証するために、手術によって摘出された腎がん組織と付随する正常腎組織からのDNAおよびRNA抽出作業を行った。令和4年度に168症例の抽出が完了し、抽出したDNAを用いてミトコンドリアゲノム（mtDNA）解析を進めた。がん組織のmtDNA全配列と対応する正常腎組織から抽出したmtDNAの全配列とを比較し、体細胞変異の決定を行った。1症例あたり最大で31の体細胞変異を認めた。
Dloop regionを含むミトコンドリアゲノム全体でのmtTMB（体細胞変異数/sample）の中央値は5（最大値31、最小値0）、Exonic regionのmtTMBの中央値は2（最大値20、最小値0）、Dloop regionのmtTMBの中央値は2（最大値12、最小値0）であった。Dloop regionでより多くの変異が認められると予想されたが、exonic regionの様々な遺伝子に散在して体細胞変異を認める症例が少なからずあった。病理学的予後因子別のmtTMB中央値 (IQR)は、組織型別では、淡明細胞型腎癌: 5 (3-6)、乳頭状腎細胞癌: 5.5 (4-8)、嫌色素性腎細胞癌: 3 (3-12.5)、pTカテゴリー別では、pT1: 5 (4-6), pT2: 3.5 (3-4.75), pT3: 4 (4-7), pT4: 0、Fuhrman分類別では、G1: 4(4-5), G2: 5 (3-6), G3: 5.5 (3-7), G4: 4 (2-8.5)であった。
遺伝子サイトでは、2487に変異を有する症例が最多で28例であった。
今後は、mtTMBと実臨床で施行された治療および臨床経過との関連を解析する。
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