腸内細菌叢変化を介したT細胞を中心とした前立腺癌抗腫瘍免疫環境制御

• 研究課題/領域番号: 22K09464
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 成田 伸太郎 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (40396552)
• 研究分担者: 嘉島 相輝 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (50842952)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 前立腺癌 / 肥満 / 免疫微小環境 / 高脂肪食 / 腸内細菌 / 腫瘍周囲微小環境 / T細胞

研究開始時の研究の概要

本研究では脂質摂取およびそれに引き続く腸内細菌叢変化によるT細胞を中心とした癌免疫微小環境変化による前立腺癌進展の分子生物学的機序をヒト検体・動物モデル・細胞実験を通じて解明し, 食事・腸内細菌叢変化と関連分子を標的として”immune cold”腫瘍を”immune hot”にする新規進行前立腺癌治療の礎となる知見を得る

研究実績の概要

本研究では高脂肪食と腸内細菌叢変化によるT細胞を中心とした癌免疫微小環境変化による前立腺癌進展の分子生物学的機序をヒト検体・動物モデル・細胞実験を通じて解明し, 食事・腸内細菌叢変化と関連分子を標的として”immune cold”腫瘍を”immune hot”にする新規進行前立腺癌治療の礎となる知見を得ることを目的として始めた。これまでの検討で前立腺発症遺伝子改変マウスにおいて高ラード食はdysbiosisを背景に、前立腺癌進展に関与することを見出し、特定の腸内細菌叢と特定の分子が関与していることが示された。さらにその腸内細菌がヒト前立腺生検検体においても高悪性度癌と関連していることを見出した。同時に腸内細菌は前立腺周囲の制御性T細胞を中心とした免疫微小環境変化を伴い前立腺癌増悪に関連している可能性を見出した。本年度はさらに臨床検体による上記表現型に関連する特定の腸内細菌と、前立腺全摘後の前立腺病理検体における制御性T細胞浸潤の関連、患者血清によるメタボリック症候群との関連、腹部CTによる脂肪面積との関連を統計学的に検討し、有意な関連を認めた。これまでに行った研究結果を論文としてまとめるとともに、前立腺局所ではなく転移巣での免疫微小環境に関してマウスモデルで検討中である。その第一歩として骨転移の状態をlive imagingできる細胞株を樹立し、これをもちいて去勢感受性骨転移マウスモデル、去勢抵抗性骨転移マウスモデルの両モデルで骨転移巣のT細胞を中心とした免疫微小環境をフローサイトメトリーで評価した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでのin vivoの結果を踏まえた上で、臨床検体による検証を終了し、仮説を裏付けするデータが獲得できたため。

今後の研究の推進方策

仮説の証明及び検証が進んだため現在までの結果で論文化を行っている。一方で進行癌に対する新規治療を目指して原発巣のみならず転移巣での免疫微小環境が異なっているのか、もしくは同じなのかを検討する必要性がでてきた。本年度は上記論文化や学会発表を進める一方で、転移巣での高脂肪食摂取および肥満下の免疫微小環境の状況について、前立腺癌転移マウスモデルを用いて検討を続ける予定である。

研究成果

• [雑誌論文] BRCA2 Frameshift Mutation in de novo Small-Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Prostate: A Case Report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okubo K, Narita S, Koizumi A, Takahashi Y, Sagehashi R, Mori K, Sobu R, Sato H, Kashima S, Kobayashi M, Yamamoto R, Nara T, Numakura K, Saito M, Nanjo H, Habuchi T.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 14 ページ: 621-627
  • DOI: 10.1159/000531134
  • 査読あり
• [学会発表] Saturated-fat diet acceleration of castration-induced bone loss through specific gut microbial profiles in old male mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Narita N.S. , Ishida M.I. , Sato H.S. , Takahashi Y.T. , Huang M.H. , Kobayashi M.K. , Kashima S.K. , Yamamoto R.Y. , Numakura K.N. , Saito M.S. , Habuchi T.H.
  • 学会等名: The 38th Annual European Association of Urology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Specific gut microbial environment and intratumoral lipid metabolism change in lard diet-induced prostate cancer progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato H.S 1 , Narita S.N 1 , Takahashi Y.T 1 , Ishida M.I 1 , Kobayashi M.K 1 , Kashima S.K 1 , Yamamoto R.Y 1 , Nara T.N 1 , Huang M.H 1 , Numakura K.N 1 , Saito M.S 1 , Yoshioka T.Y 2 , Habuchi T.H 1
  • 学会等名: The 38th Annual European Association of Urology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Lard diet accelerates prostate cancer progression through tumor infiltrating regulatory T cell recruitment by gut microbial alteration in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sato 1, Shintaro Narita 1, Yoshiko Takahashi 1, Masanori Ishida 1, Huang Mingguo 1, Soki Kashima 1, Ryohei Yamamoto 1, Atsushi Koizumi 1, Taketoshi Nara 1, Kazuyuki Numakura 1, Mitsuru Saito 1, Toshiaki Yoshioka 2, Naoshi Dohmae 3 and Tomonori Habuchi 1
  • 学会等名: The 82nd annual meeting of Japanese Cancer Association
• [学会発表] Specific gut microbial environment and intratumoral lipid metabolism change in lard diet-induced prostate cancer progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato H.S, Narita S.N, Takahashi Y.T, Ishida M.I, Kobayashi M.K, Kashima S.K, Yamamoto R.Y, Nara T.N, Huang M.H, Numakura K.N, Saito M.S, Yoshioka T.Y, Habuchi T.H
  • 学会等名: EAU23
  • 国際学会
• [学会発表] Lard diet promotes prostate caner progression through modulating gut microbiota and intratumoral lipid metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sato , Shintaro Narita, Yoshiko Takahashi, Masanori Ishida, Soki Kashima,Ryohei Yamamoto,Atsushi Koizumi, Taketoshi Nara, Mingguo Huang, Kazuyuki Numakura, Mitsuru Saito,Toshiaki Yoshioka, Tomonori Habuchi
  • 学会等名: The 117th Annual Meeting of the American Urological Association
  • 国際学会
• [学会発表] Immune score of tumor-infiltrating CD8+ and FoxP3+ lymphocytes as a novel prognostic biomarker in high-risk localized prostate cancer who underwent radical prostatectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Sato , Shintaro Narita, Yoshiko Takahashi, Masanori Ishida, Mizuki Kobayashi, Soki Kashima, Ryohei Yamamoto, Taketoshi Nara, Mingguouyuki Numakura, Mitsuru Saito,Hiroshi Nanjo,Tomon Huang, Kazori Habuchi
  • 学会等名: The 117th Annual Meeting of the American Urological Association
  • 国際学会