| 研究課題/領域番号 |
22K09465
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
土谷 順彦 山形大学, 医学部, 教授 (70282176)
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| 研究分担者 |
内藤 整 山形大学, 医学部, 講師 (00431643)
成澤 貴史 山形大学, 医学部, 助教 (20594328)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 尿路上皮癌 / メタボローム / メタボタイプ / メタボロミクス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
進行性または転移性尿路上皮癌に対する薬物療法として、シスプラチンを中心とする抗癌化学療法が行われてきた。最近、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）やICIと抗癌剤の併用療法による治療効果の向上が期待されているが、効果を予測する有用なバイオマーカーはない。一方、尿路上皮癌の分子サブタイプと化学療法やI-O療法への反応性の間には密接な関連が示唆されているものの、煩雑性やコストの面から臨床利用に至っていない。
本研究では、尿路上皮癌のメタボローム解析によるメタボタイプを同定し、シスプラチン耐性との関連とその機序の解明、さらに耐性克服のための標的分子を探索しようとするものである。
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| 研究実績の概要 |
これまでに、4種類の尿路上皮癌細胞株（T24、RT4、HT1376、およびScaBER）を対象にメタボローム解析を実施した。その結果、Basal subtypeとの関連性が高いT24およびHT1376、ならびにluminal subtypeと関連し低悪性度であるRT4、高悪性度であるScaBERは、それぞれ特徴的な代謝物プロファイルを示すことが明らかになった。
今年度は、経尿道的膀胱腫瘍切除術により採取された臨床検体30例を対象とし、メタボローム解析と並行してGATA3、CK5/6、CK20、およびp53の免疫染色を実施し、これらの関連性について検討することを計画し、全ての免疫染色を終了した。メタボローム解析においては、主成分分析により正常組織と腫瘍組織を明確に分離することが可能であった。腫瘍組織において高濃度を示した代謝物はCadaverineであり、対照的に低濃度であった代謝物はProline、Asparagine、1,6-Anhydroglucose、および2-Aminobutyric acidでした。Random Forest法を用いた機械学習により、これら5種類の代謝物を使用することにより、高い精度0.008で正常組織と腫瘍組織の識別が可能であることが示された。
現在、臨床検体については、これら4種類の分子マーカーの免疫染色を終えている。最終年度では、免疫染色による各分子マーカーの発現を定量化し、それらのプロファイルとメタボローム解析の結果を統合的に解析し、分子サブタイプに特異的な代謝物および代謝経路の同定を目指す予定としている。
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| 現在までの達成度 |
現在までの達成度
4: 遅れている
理由
尿路上皮癌細胞株のメタボローム解析は終了しており、それらのデータに基づいて機械学習による種々の分類モデルを用いたメタボタイプ分類が行われ既に結果が得られている。また、臨床検体30検に関してもメタボローム解析が終了しており、GATA3、CK5/6、CK20、p53の免疫染色が終了している。しかしながら、部局業務の多忙により免疫染色の評価に時間を要しており、現在定量的な評価を行っている状況である。このように進捗に大幅な遅れが生じているため、研究期間を1年延長して研究を継続する予定としている。
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| 今後の研究の推進方策 |
2024年度の実施を予定していた臨床検体を用いた臨床病理学的因子とメタボタイプ分類に関しては、いずれもデータの集積は修了している。しかし、当初の計画に加えて実施予定とした、臨床検体でのp53、GATA-3、CK20、CK5/6発現解析に関しては、既に免疫染色を終了しているものの、定量的な評価な行えていない状況である。そのため、研究期間を延長し、2025年度での解析を予定している。2025年度には、さらに免疫染色による分子マーカーとメタボローム解析結果を比較検討することにより、分子サブタイプに特徴的な代謝物・代謝経路の同定を行う予定である。
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