| 研究課題/領域番号 |
22K09468
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
河野 仁 京都大学, 医学研究科, 助教 (10880015)
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| 研究分担者 |
澤田 篤郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (10784796)
後藤 崇之 京都大学, 医学研究科, 講師 (90806605)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | シクロホスファミド / ノビレチン / コネキシン43 / 尿路上皮 / 間質性膀胱炎 / Cx43 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
間質性膀胱炎は難病指定されており、近年、ハンナ型の間質性膀胱炎に対するDMSO膀胱内注入療法が保険収載された。病態としては慢性炎症が関与するという報告があるが、詳細な機序は不明である。
我々は過去の研究で、膀胱炎症時に膀胱尿路上皮、筋層において、ギャップ結合でヘミチャネル構成タンパクであるコネキシン43(Cx43)の発現が増強することを明らかにした。
ギャップ結合・ヘミチャネル経路は新たな治療ターゲットとして神経疾患や皮膚疾患においても注目されている。本研究の目的は、炎症性膀胱疾患における尿路上皮のCx43と膀胱炎症との関与を解明し、新たな治療ターゲットとなりうるかどうかを検証することになる。
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| 研究実績の概要 |
間質性膀胱炎、薬剤性膀胱炎などの炎症性膀胱疾患は、従来の抗炎症薬を中心とする対症療法では改善しない症例も多く、炎症性膀胱疾患の病態発症機序および新たな予防・治療法の解明が望まれている。また、近年、ポリメトキシフラボノイド（PMF）という、抗酸化・抗炎症・糖代謝・脂質代謝改善効果など多数の生理活性を持つ天然物に着目が集まっている。我々は代表的なPMFであるフラボノイドノビレチン（NOB）の抗炎症作用を検証し、尿路上皮に発現するCx43の変化との関連を評価することを目的とした。
前年度は、急性膀胱炎モデルであるシクロホスファミド誘発性モデルでは尿路上皮Cx43と排尿症状の関連性を示唆する結果を得られ、細胞レベルでも同様の結果が得られた。
本年度は、CYP による膀胱炎症と排尿症状における尿路上皮 Cx43 の役割を評価するため、尿路上皮特異的 Cx43 ノックアウト（uCx43KO）マウスを使用した。作成に関してはCre-Loｘｐシステムを用いた。ウロプラキン２（UPK２）は尿路上皮に特異的に発現しているタンパク質であり、UPK2-CreマウスとCx43floxマウスを掛け合わせることでKOマウスを作製した。
CYP投与により誘発される膀胱炎症の肉眼所見および排尿行動の変化は、uCx43KOマウスでは対照群と比較して有意に抑制された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の実績で、CYP膀胱炎モデルマウスにおける膀胱炎および排尿症状の発現に尿路上皮Cx43が関与することを示したと思われるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
モデルマウスとしてBCG膀胱内注入モデルおよび自己免疫性慢性膀胱炎モデル化。間質性膀胱炎患者に対するフラボノイド系化合物の効果を臨床試験にて評価を行う。
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