| 研究課題/領域番号 |
22K09478
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
中川 昌之 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (90164144)
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| 研究分担者 |
榎田 英樹 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80347103)
吉野 裕史 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (90642611)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 抗体複合薬 / 薬剤耐性 / 尿路上皮癌 / マイクロRNA |
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| 研究開始時の研究の概要 |
局所進行性または転移性の尿路上皮癌（mUC）に対して最近、新しい抗体薬物複合体である Enfortumab Vedotin が三次治療として承認され脚光を浴びている。近い将来、EV 耐性はクリティカルな臨床的課題となりうる。本研究では EV 耐性 UC 細胞株における mRNA シーケンスやマイクロ RNA の発現プロファイルの解析に加えて、メタボロミクス解析や CRISPR ライブラリーを EV 耐性細胞に導入して解析する。これら多くのデータベースから多面的アプローチを行い、EV 耐性機序研究の位置づけを行う。さらにその経路を遮断する既存薬によるドラッグリポジショニングの可能性を探る。
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| 研究実績の概要 |
本研究では EV 耐性尿路上皮癌（UC） 細胞株における mRNA シーケンスやマイクロ RNA の発現プロファイルに基づく解析に加えて、メタボロミクス解析や新しいゲノム編集技術である CRISPR ライブラリーを EV 耐性 UC 細胞に導入して解析し、これら多くのデータベースから多面的アプローチを行い、EV 耐性機序研究の位置づけを行う。さらに核心的な EV 耐性機序を明らかにし、その経路を遮断する既存薬によるドラッグリポジショニングの可能性を探っている。
2023年度はEV耐性UC 細胞株を樹立した。EV本体は入手が不可能であり、その抗癌剤成分であるmonomethyl auristatin E (MMAE)を培養細胞（T24、J82、UMUC）に添加することにより1年経って耐性株を樹立できた。現在、EV 耐性UC細胞株の mRNAシーケンス・メタボロミクス・マイクロ RNA シーケンス解析による EV 耐性関連遺伝子およびタンパクの同定による活性化シグナル経路の検討を行っている。これに先立ち薬剤耐性に関する予備的研究として、膀胱癌の一次化学療法であるGemcitabineとCisplatinに対する耐性株を作成して、RASの発現が上昇していることを突き止め、pan-RAS阻害薬の投与により耐性克服が可能であることを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
EV耐性株を作成できたたため、今後の進捗は順調であると思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はシーケンスやメタボロミクス解析を行い、幅広くEV耐性に関わる知見を集める予定である。
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