| 研究課題/領域番号 |
22K09530
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
辛島 尚 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (60304672)
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| 研究分担者 |
宇高 恵子 高知大学, 医学部, 特任教授 (40263066)
田村 賢司 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (50464384)
津田 雅之 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (90406182)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 腎癌 / クロマチン / 免疫不全 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究の目的は新しい概念として「クロマチン調節因子の生殖細胞変異によるがん免疫不全を介した新たな腎がん発生のメカニズム」を証明することである。これまで、PBRM1遺伝子の生殖細胞変異の存在は知られていなかったが、2015年に初めてフランスより常染色体優性遺伝と思われるPBRM1生殖細胞変異 (フレームシフト突然変異)を有する家族性腎がん症例が報告された。これらクロマチン調節因子異常に端を発する免疫不全や悪性腫瘍症候群の報告から、あらたな腎がん発生メカニズムの存在が示唆される。
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| 研究実績の概要 |
【研究目的】散発性腎がんにおけるゲノム研究により、腎がんの発生の遺伝子変異は既に小児期に起こっていると考えられており、腎淡明細胞がんにおいては、Protein polybromo-1 (PBRM1) を中心としたクロマチン調節関連遺伝子の変異が重要とされている。近年、PBRM1 遺伝子変異とがん免疫との関係性が報告されている。本研究の目的は「クロマチン調節因子の生殖細胞変異によるがん免疫不全を介した新たな腎がん発生のメカニズム」を証明することである。これまでの研究でゲノム編集を施した片アレル変異型C57BLマウス（mPBRM1wt/－）マウスにおいて、50%が生後3.5～23週に衰弱し、その後死亡した。死亡マウスにおいて、脾臓の萎縮とリンパ濾胞の荒廃が見られ、同部位でPBPM1タンパク発現が低下したリンパ球が多く存在した。【研究実績】再現性評価と、オフターゲット効果の否定をするために、再度mPBRM1wt/－マウスを製作したが、マウス脾臓の萎縮とそれに続く衰弱・死亡は認められなかった。しかしながら、潜在性の免疫不全は存在する可能性はある。BALB/cマウス由来の腎がんであるRenca細胞を使用するために、mPBRM1wt/－ / C57BL/6マウスにmPBRM1wt/wt / BALB/cマウスを交配させたmPBRM1wt/－ /CB6F1マウスを製作する予定である。交配したCB6F1マウスにBALB/c由来Renca細胞は生着することが想定されるため、離乳後の生後3週でジェノタイピングを行い、mPBRM1wt/wt / CB6F1マウスを対照として、Renca細胞を皮下移植し、腫瘍体積を経時的に測定することでmPBRM1wt/－ / CB6F1マウスにおけるRenca腫瘍形成能の上昇を評価する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
顕著な免疫不全状態の表現型を示すmPBRM1wt/－C57BLマウスが、再現性をもって得られなかったために時間を要した。
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| 今後の研究の推進方策 |
顕著な免疫不全の表現型を示さないmPBRM1wt/－マウスであっても潜在性の免疫不全が存在する可能性はあるため、腎がん細胞の腫瘍形成能の違いにより、潜在性のがん免疫不全を評価する予定とする。BALB/cマウス由来の腎がんであるRenca細胞を使用するためにmPBRM1wt/－ / C57BL/6マウスにmPBRM1wt/wt / BALB/cマウスを交配させたmPBRM1wt/－ /CB6F1マウスを製作する。交配したCB6F1マウスにBALB/c由来Renca細胞は生着することが想定されるため、離乳後の生後3週でジェノタイピングを行い、mPBRM1wt/wt / CB6F1マウスを対照群として、mPBRM1wt/－ / CB6F1マウスにおけるRenca細胞の腫瘍形成能の上昇を評価する。
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