分子シャペロン調節性標的蛋白分解誘導剤を用いた去勢抵抗性前立腺癌の新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 22K09534
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 木島 敏樹 獨協医科大学, 医学部, 講師 (90569500)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 前立腺癌 / 熱ショック蛋白質 / ブロモドメイン蛋白質 / 蛋白質分解 / ユビキチン / プロテアゾーム

研究開始時の研究の概要

我々は分子シャペロンを用いた標的蛋白質分解誘導（CHAMP）の薬剤基板を開発した。CHAMPは、PROTAC（蛋白質分解誘導キメラ蛋白）と同様にこれまで創薬ターゲットとならなかった数多くの蛋白質を標的とするのみならず、PROTACに対する耐性克服につながるという観点で、抗癌治療のみならず、幅広い疾患に対する治療薬開発へ貢献する可能性がある。本研究ではCHAMPを用いた前立腺癌の新規治療開発を行う。

研究実績の概要

熱ショック蛋白質（Heat shock protein: HSP）とは、新生蛋白質の成熟・安定化、変性蛋白質の修復・分解などを司る分子シャペロンである。特にHSP90は、多くの癌原蛋白質の安定化・機能発現に必須であるため、HSP90阻害剤がこれまで癌治療ターゲットとして注目されてきた。一方、HSPを介した蛋白分解は癌治療の観点では利用されてこなかったが、今回我々は、HSP90結合部位と標的蛋白質結合部位をリンカーで結合した薬剤により、HSP90を介したユビキチン化および蛋白分解を促進する、HSP90調節性標的蛋白質分解誘導(Chaperone-mediated protein degradation: CHAMP)の薬剤基盤を開発した。本研究計画では、去勢抵抗性前立腺癌を対象として、エピジェネティックな癌治療ターゲットとして注目されるブロモドメイン蛋白質BRD4の分解誘導剤（CHAMP-BRD4）を用い、その治療効果を検討する。
本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、前立腺癌細胞株を用いて、CHAMP-BRD4によるBRD4蛋白分解効果(Western blot)や、前立腺癌細胞株に対する抗腫瘍効果(in vitro)を検討した。
また、HSP90阻害剤の抗腫瘍効果がすでに知られている、膀胱癌、腎癌細胞株にも対象を広げて同様の検討を行い、HSP90阻害剤単剤およびCHAMP-BRD4による抗腫瘍効果を検討した。
また、本薬剤の臨床応用を念頭に、膀胱癌臨床検体を用いて次世代シークエンスによりHSP90の変異状況を評価した。
さらに本薬剤の治療抵抗性に関わる物質としてATP-binding cassette (ABC)トランスポーターの発現に注目し、前立腺癌や膀胱癌の臨床検体を用いて免疫染色法によりABCトランスポーター発現を解析した。

今後の研究の推進方策

引き続き、CHAMP-BRD4の前立腺癌、腎癌、膀胱癌細胞株に対する抗腫瘍効果を検討する。
さらに、初年度の研究成果よりCHAMP-BRD4が熱ショック反応を惹起し、抗腫瘍効果を損ないうる可能性が示唆されているため、熱ショック反応を押さえるHSF1阻害剤との併用による抗腫瘍を詳細に評価する。
平行して実施中である、前立腺癌、腎癌、膀胱癌の臨床検体を用いたHSP90転移状況の評価およびABCトランスポーター発現状況の評価についても個別に論文化する方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Association between Immune Checkpoint Inhibitor Treatment Outcomes and Body Composition Factors in Metastatic Renal Cell Carcinoma Patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takei K, Kijima T, Okubo N, Kurashina R, Kokubun H, Uematsu T, Betsunoh H, Yashi M, Kamai T.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 23 ページ: 5591-5591
  • DOI: 10.3390/cancers15235591
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of adrenal undifferentiated pleomorphic sarcoma with tertiary lymphoid structures responded to pembrolizumab. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kokubun H, Kijima T, Takada-Owada A, Mamiya D, Kurashina R, Okubo N, Uematsu T, Takei K, Ishida K, Kamai T.
  • 雑誌名: IJU Case Rep 巻: 6 号: 6 ページ: 440-444
  • DOI: 10.1002/iju5.12643
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of perirenal extra-adrenal myelolipoma mimicking liposarcoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimoda H, Kijima T, Takada-Owada A, Ishida K, Kamai T.
  • 雑誌名: Urol Case Rep 巻: 50 ページ: 102523-102523
  • DOI: 10.1016/j.eucr.2023.102523
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring of the Heat Shock Response with a Real-Time Luciferase Reporter. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ackerman A, Kijima T, Eguchi T, Prince TL.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2693 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-3342-7_1
  • ISBN: 9781071633410, 9781071633427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostate-specific antigen kinetics contributes to decision making for biopsy referral: the predictive implication for PSA retest in patients with elevated PSA levels. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kijima T, Yashi M, Kamai T.
  • 雑誌名: Prostate Int 巻: 11 号: 1 ページ: 27-33
  • DOI: 10.1016/j.prnil.2022.08.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased co-expression of stromal HHLA2 and fibroblast activation protein in upper tract urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Daisaku、Kijima Toshiki、Arai Kyoko、Kamai Takao
  • 雑誌名: International Urology and Nephrology 巻: 55 号: 4 ページ: 867-874
  • DOI: 10.1007/s11255-022-03458-0
• [雑誌論文] Cancer immunohistogram representing cancer-immunity cycle by immunohistochemistry predicts the efficacy of immune checkpoint inhibitors in urological cancer patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Kijima Toshiki、Kubo Terufumi、Nishihara Daisaku、Nukui Akinori、Hirohashi Yoshihiko、Torigoe Toshihiko、Kamai Takao
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 10617-10617
  • DOI: 10.1038/s41598-022-14700-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of Nrf2 expression and mutation with Weiss and Helsinki scores in adrenocortical carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamai Takao、Murakami Satoshi、Arai Kyoko、Ishida Kazuyuki、Kijima Toshiki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 7 ページ: 2368-2377
  • DOI: 10.1111/cas.15379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of Nrf2 and elevated glucose uptake in pheochromocytoma and paraganglioma with SDHB gene mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamai Takao、Murakami Satoshi、Arai Kyoko、Nishihara Daisaku、Uematsu Toshitaka、Ishida Kazuyuki、Kijima Toshiki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 289-289
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09415-5
  • 査読あり
• [学会発表] Tertiary lymphoid structures correlate with better prognosis in retroperitoneal sarcoma (2024)
  • 著者名/発表者名: Kijima Toshiki, Takada-Owada Atsuko, Shimoda Hiroki, Imasato Naoki, Nakamura Gaku, Kokubun Hidetoshi, Suzuki Issei, Takei Kohei, Nishihara Daisaku, Betsunoh Hironori, Nakazato Yoshimasa, Yashi Masahiro, Ishida Kazuyuki, Kamai Takao.
  • 学会等名: the 38th Annual European Association of Urology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Tertiary lymphoid structures correlate with better prognosis in retroperitoneal sarcoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kijima Toshiki, Takada-Owada Atsuko, Shimoda Hiroki, Imasato Naoki, Nakamura Gaku, Kokubun Hidetoshi, Suzuki Issei, Takei Kohei, Nishihara Daisaku, Betsunoh Hironori, Nakazato Yoshimasa, Yashi Masahiro, Ishida Kazuyuki, Kamai Takao.
  • 学会等名: the 38th Annual European Association of Urology Congress
  • 国際学会