研究課題/領域番号 |
22K09582
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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研究機関 | 東海大学 |
研究代表者 |
岡宮 稜子 東海大学, 医学部, 助教 (10908974)
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研究分担者 |
石本 人士 東海大学, 医学部, 教授 (10212937)
後藤 優美子 東海大学, 医学部, 客員講師 (50624574)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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キーワード | PD-1 / PD-L1 / 胎盤 / 霊長類 / 浸潤性胎盤 |
研究開始時の研究の概要 |
子宮筋層への胎盤浸潤性の低下は、胎盤の虚血から妊娠高血圧症候群や胎児発育不全の発症に繋がり、また流産とも関連する。よって胎盤浸潤メカニズムを明らかにすることは、これらの新たな予防法・治療法を開発する上で重要である。本研究では、ヒトと同様に浸潤性のあるコモンマーモセットの胎盤組織および各種ヒト絨毛癌細胞株を用いて、胎児に由来する胎盤絨毛の栄養膜細胞が発現するPD-L1関連シグナル分子と、浸潤・上皮間葉転換調節関連分子等の発現の関連性を解析し、PD-L1と母体由来Tリンパ球が発現するPD-1との相互作用が、胎盤の浸潤性の獲得あるいは亢進に関わるかを明らかにする。
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研究実績の概要 |
細胞性栄養膜細胞(CTB)の分化の一型である絨毛外TB(EVT)の浸潤性が低下すると、子宮らせん動脈の拡張不全から胎盤への血流が減少し、妊娠高血圧腎症の発症を惹起すると考えられる。この浸潤メカニズムを明らかにすることは、妊娠高血圧腎症の新たな治療・予防法を開発する上で重要である。PD-1(programmed cell death 1)は活性化T細胞の表面に発現する受容体で、PD-L1 (programmed cell death ligand 1)は癌細胞などが発現し、PD-1と結合するとPD-1発現T細胞は疲弊して死滅する。よってPD-1またはPD-L1を阻害する免疫チェックポイント阻害剤は抗腫瘍効果を持つ。我々は胎盤ではPD-1/PD-L1経路が妊娠免疫寛容に関与し、EVTの浸潤性が増強しているのではないかという作業仮説を立てた。本年度の検討で、ヒト胎盤と、ヒト胎盤に比べ浸潤性のやや低いコモンマーモセットの胎盤を、免疫組織染色とフローサイトメトリーで解析すると、両者の絨毛膜や脱落膜にPD-1発現T細胞を認め、TBにはPD-L1 が発現していた。またヒト絨毛癌細胞株(BeWo, JEG-3)について、PD-1/PD-L1と浸潤・上皮間葉転換調節関連分子であるTrkBの発現を解析したところ、絨毛癌細胞株ではPD-L1の発現は低いがTrkBが高発現であることが判明した。さらにヒトCTBのin vitro培養では、細胞の分化につれ、PD-L1とTrkB 発現が変化することがフローサイトメトリー解析で示された。以上より、絨毛癌細胞では浸潤性が免疫調節機能に対して優位であるが、TBではPD-L1とTrkBの両者を経時的に発現調節することにより、胎盤のPD-1発現T細胞の疲弊作用、母児間免疫応答の抑制作用、脱落膜へのEVT浸潤作用などの機能を協調的に調節している可能性が示唆された。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
我々は胎盤ではPD-1/PD-L1経路が妊娠免疫寛容に関与し、EVTの浸潤性が増強しているのではないかという作業仮説を立てたが、現在までにその仮説に沿った研究成果が得られており、研究の進捗状態は良好である。
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今後の研究の推進方策 |
今年度までの研究で、機能解析が可能なPD-L1を発現する絨毛癌細胞株およびcytotrophoblast培養系、フローサイトメトリーを用いた解析系を構築しており、今後このような実験系を活用し、ヒトとコモンマーモセットの栄養膜細胞や胎盤免疫担当細胞間で、進化的に保存される浸潤関連分子を抽出したり、PD-L1発現と ERK、MMP等の浸潤関連分子の発現を解析し、栄養膜細胞浸潤のしくみを明らかにする計画である。
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