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LSRが促進する卵巣癌の脂質代謝経路の探索と抗LSR抗体の抗腫瘍効果の証明

研究課題

研究課題/領域番号 22K09594
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

平松 宏祐  大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (10650591)

研究分担者 上田 豊  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10346215)
中川 慧  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30650593)
角田 守  大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (30923031)
小林 栄仁  大分大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50614773)
三好 愛  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50880712)
木村 敏啓  大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (90584524)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード卵巣癌
研究開始時の研究の概要

卵巣癌は最も予後不良な婦人科悪性腫瘍である。治療は手術・化学療法の他、分子標的薬の開発が進んでいるが、奏効率は30%程度であり多角的な治療法が求められている。我々はこれまでにlipolysis-stimulated lipoprotein receptor (LSR) が卵巣癌で高発現していることを同定し、新規に作成した抗LSR抗体が脂質代謝阻害による抗腫瘍効果を示すことを証明した。しかし卵巣癌におけるLSRの機能と抗LSR抗体の作用機序は未解明であるため、本研究ではLSRのリガンドとなる脂質分子の探求と抗LSR抗体が阻害する脂質代謝のメカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

① LSRのリガンドの同定
高脂肪食マウスの血清と通常食マウスの血清を用いたメタボローム解析により、高脂肪食マウス血清中でコレステロール、オレイン酸、アラキドン酸がより高濃度に同定された。昨年度はオレイン酸とアラキドン酸がLSR陽性卵巣癌細胞株の増殖を有意に促進したが、オレイン酸では実験系の不安定性により再現性が得られないことが多いが、コレステロールとアラキドン酸は再現性を確認した。続いてコレステロールとアラキドン酸をLSR陽性卵巣がん細胞株担癌マウスにそれぞれ投与すると、有意に腫瘍増殖が促進された。以上よりこの二つの脂質分子はLSRのリガンドである可能性がある。

② LSRの下流の探索、下流経路活性化の条件の探索
LSRのリガンド候補であるコレステロールはMAPK経路の活性化を、アラキドン酸はMAPK経路の他Akt経路も活性化することが判明した。特にアラキドン酸はミトコンドリアのβ酸化を促進することからβ酸化の促進→TCAサイクル→電子伝達系/ATP産生の増加→細胞内Ca濃度上昇→MAPK経路の活性化を誘導している可能性が高い。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

抗LSR抗体投与による阻害実験がまだ実施できていない。

今後の研究の推進方策

上記脂質分子による活性化経路が明らかなとなってきたため、この経路を抗LSR抗体で阻害できるかをin vitroで検証する。またin vivoでも抗LSR
LSR抗体による腫瘍増殖抑制効果を検証する。

報告書

(1件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2024 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Tumor cell-expressed lipolysis-stimulated lipoprotein receptor negatively regulates T-cell function2024

    • 著者名/発表者名
      Masashi Funauchi, Satoshi Serada, Kosuke Hiramatsu, Eiji Funajima, Mizuki Kanda, Yoshikazu Nagase, Satoshi Nakagawa, Tomoharu Ohkawara, Minoru Fujimoto, Yuji Suzuki, Yutaka Ueda, Tadashi Kimura, Tetsuji Naka
    • 雑誌名

      Int J Cancer.

      巻: 1;154(3) 号: 3 ページ: 425-433

    • DOI

      10.1002/ijc.34738

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Certain lipid molecules identified by metabolome analysis promoted the cell proliferation of epithelial ovarian cancer2023

    • 著者名/発表者名
      H. Sakaguchi-Mukaida, K. Hiramatsu, M. Kakuda, S. Nakagawa, E. Kobayashi, T. Kimura, Y. Ueda and T. Kimura
    • 学会等名
      The 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Metabolome analysis shows that arachidonic acid promotes cell proliferation in epithelial ovarian cancer.2023

    • 著者名/発表者名
      H. Sakaguchi-Mukaida, K. Hiramatsu, M. Kakuda, S. Nakagawa, E. Kobayashi, T. Kimura, Y. Ueda and T. Kimura
    • 学会等名
      第65回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Metabolome analysis shows that certain lipid components promote cell proliferation of LSR-positive epithelial ovarian cancer2023

    • 著者名/発表者名
      H. Sakaguchi, K. Hiramatsu, M. Kakuda, S. Nakagawa, A. Miyoshi, E. Kobayashi, T. Kimura, Y. Ueda and T. Kimura
    • 学会等名
      第75回日本産科婦人科学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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