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母体糖尿病が児にもたらす神経発達障害の腸内細菌叢を用いた新規バイオマーカーの探索

研究課題

研究課題/領域番号 22K09628
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56040:産婦人科学関連
研究機関東京医科大学

研究代表者

佐々木 順子 (島順子)  東京医科大学, 医学部, 助教 (10421009)

研究分担者 鈴木 亮  東京医科大学, 医学部, 主任教授 (20396732)
佐々木 徹  東京医科大学, 医学部, 講師 (30421001)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2025年度: 130千円 (直接経費: 100千円、間接経費: 30千円)
2024年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
キーワード糖尿病合併妊娠 / 糖尿病 / 神経発達症 / 妊娠糖尿病 / 腸内細菌 / Glucagon-like Peptide 1 / IL-17 / 運動学習障害 / 認知機能障害 / 学習障害 / マイクロバイオーム
研究開始時の研究の概要

本研究では糖尿病母体の仔(Offspring of Mother with Diabetes: OMD)の学習障害を含む神経発達障害の早期予測バイオマーカーとして、非侵襲的に採取可能かつ児の神経発達症との関連が示されている糞便検体に着眼し、糖尿病母体およびOMDの腸内細菌叢と認知・学習障害との関連性を検討する。また、神経保護作用や腸内細菌叢との関連が知られているGlucagon-like Peptide 1(GLP-1)、腸内細菌叢と神経発達症に関連が示されている炎症性サイトカイン、糖代謝パラメータと統合して認知・学習障害のAI予測を行い、OMDの認知・学習障害の新規バイオマーカーを探索する。

研究実績の概要

本研究の主たる目的は、糖尿病母体の仔(Offspring of Mother with Diabetes: OMD)の認知・学習障害の早期発見に有用な特異的バイオマーカーの探索である。早期予測バイオマーカーとして、非侵襲的に獲得可能な糞便検体を用いた腸内細菌叢の解析結果と、神経保護作用や腸内細菌叢との関連が知られているGlucagon-like Peptide 1(GLP-1)、腸内細菌叢と神経発達症に関連が示されている炎症性サイトカイン、糖代謝パラメータとの関連性について検討を行う計画である。
1. 糖尿病母体の母乳が仔の認知・学習機能障害に与える影響の探索:糖尿病群、対照群の仔を生後2日以内に交叉哺乳した群としなかった群を比較検討し、胎仔期の母体高血糖が仔の運動学習に与える影響をAccelerated Rotarod Testを用いて検討した。また、母乳の変化による仔の腸内細菌叢の変化については、2024年度中に解析を行い、運動学習能との関係を比較検討する予定である。
2. 仔のGLP-1を含む糖代謝パラメータが認知・学習障害に与える影響の探索:仔の運動学習能評価後にITT、OGTT、IPGTTを行い、血糖値、ELISA kitを用いたインスリン、グルカゴン、total GLP-1、active GLP-1の測定を完了した。また、リラグルチド投与によりGLP-1反応性インスリン分泌の評価も行った。負荷試験終了後、80日齢で得られた膵臓サンプルにおける組織免疫学的染色を行い、膵αおよびβ細胞面積や膵島細胞数の算出を行った
3. 母体と仔のIL-17を含む炎症性サイトカインと腸内細菌叢との関連の探索:母体は妊娠15.5日に、仔は各種負荷試験終了後80日齢で血液検体採取を行い、IL-17を含む炎症性サイトカインの測定を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

世界情勢の影響により、一部ELISA kitや消耗品が入手困難となったことや価格高騰により買い控えを余儀なくされることはあったが、おおむね当初の計画通りに進展している。

今後の研究の推進方策

1. 糖尿病母体の母乳が仔の認知・学習機能障害に与える影響の探索:母乳の変化による仔の腸内細菌叢の変化については、すでにサンプル準備は整っており、2024年度中に解析を行い、運動学習能との関係を比較検討する予定である。
2. 仔のGLP-1を含む糖代謝パラメータが認知・学習障害に与える影響の探索:運動学習能とインスリン抵抗性、インスリン・GLP-1分泌能、GLP-1反応性インスリン分泌能の関連性を評価していく。各種負荷試験終了後、80日齢で血液、脳、膵臓、腸管サンプルを採取し、研究分担者(鈴木亮)の助言のもと得られたデータの裏付けを行う。
3. 母体および仔のIL-17を含む炎症性サイトカインと腸内細菌叢との関連の探索:母体は妊娠15.5日に、仔は各種負荷試験終了後80日齢で血液検体採取を行った。母体血液検体については、Luminex Assayを用いてIL-17を含む炎症性サイトカインの測定を行った。IL-17は主に小腸粘膜固有層に存在するヘルパーT細胞(Th)-17から分泌され、腸内細菌叢により細胞数が変化することが知られており、フローサイトメトリーを用いて母体および仔の小腸サンプルにおけるTh-17数の確認を行うとともに研究分担者(鈴木亮)の助言のもとqPCR法を用いて大脳内IL-17の定量を行い、腸内細菌叢や運動学習能との関連性を評価する。
4. 腸内細菌叢とインスリン抵抗性、インスリン・GLP-1分泌能、炎症性サイトカインデータからの仔の認知・学習障害の予測(2024ー2025年度):研究分担者(佐々木徹)が中心となり、すでに構築されているAIアルゴリズム(LSTM)を用いて、腸内細菌叢と糖代謝パラメータ、炎症性サイトカインデータからの仔の認知・学習障害の予測が可能かどうか検証を行う。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023 2022 その他

すべて 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件) 備考 (1件)

  • [学会発表] 1178-P: Interleukin-17 Signaling in Cerebrum of Offspring from Mother with Diabetes2023

    • 著者名/発表者名
      KEIJI SUGAI; JUNKO SASAKI; KEITARO ISHII; GUOJIAO LI; MARIKO ITO; MAIERHABA AIERKEN; HIROTSUGU SUWANAI; MASAAKI TORII; KAZUE HASHIMOTO-TORII; MASATO ODAWARA; RYO SUZUKI
    • 学会等名
      American Diabete Association 83rd Scientific Sessions
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] WPCS-22-10 Linkage of lipocalin-2 with cerebral inflammation in offspring from mother with diabetes.2023

    • 著者名/発表者名
      Guojiao Li, Keiji Sugai, Junko Sasaki, Hirotsugu Suwanai, Masato Odawara, Ryo Suzuki
    • 学会等名
      IDF-WPR Congress 2023 & 15th Scientific Meeting of AASD
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 糖尿病合併妊娠モデルマウスの仔の大脳におけるIL-17関連遺伝子の発現の検討2023

    • 著者名/発表者名
      菅井 啓自,佐々木順子,Guojiao Li,石井慶太郎,アルキン マルハバ,伊藤真理子,諏訪内浩紹,伊藤 禄郎,鈴木 亮
    • 学会等名
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 糖尿病合併妊娠の仔における耐糖能障害と胎内環境および哺育の影響2022

    • 著者名/発表者名
      石井 慶太朗, 佐々木 順子, 岩崎 源, 菅井 啓自, 田丸 新一, Maierhaba Aierken, 李 国嬌, 諏訪内 浩紹, 小田原 雅人, 鈴木 亮
    • 学会等名
      第65回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Exposures to Hyperglycemia in the Embryonic Period and to Breast Milk from Mothers with Hyperglycemia Affect Glucose Tolerance with Higher Glucagon-Like Peptide-1 Secretion2022

    • 著者名/発表者名
      ISHII KEITARO、SASAKI JUNKO、SUGAI KEIJI、ITO MARIKO、IWASAKI HAJIME、HARA NATSUKO、AIERKEN MAIERHABA、LI GUOJIAO、SUWANAI HIROTSUGU、ODAWARA MASATO、SUZUKI RYO
    • 学会等名
      American Diabetes Association 82nd Scientific Sessions
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [備考] 東京医科大学 糖尿病・代謝・内分泌内科学分野 業績

    • URL

      https://team.tokyo-med.ac.jp/tounyo/info/gyoseki.html

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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