卵巣高異型度漿液性癌に対する分子標的薬による個別化治療に向けた検討

• 研究課題/領域番号: 22K09630
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 中井 英勝 近畿大学, 医学部, 准教授 (20441082)
• 研究分担者: 松村 謙臣 近畿大学, 医学部, 教授 (20452336) ; 濱西 潤三 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378736)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 高異型度漿液性癌 / 組織サブタイプ分類 / 化学療法の奏功規定因子 / 卵巣癌

研究開始時の研究の概要

現在、卵巣高異型度漿液性癌(HGSOC)の分子標的治療薬は、血管新生阻害薬、PARP阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬を用いた治療を柱に臨床試験が行われている。これらの分子標的治療薬による個別化治療のため、どのような症例にどの分子標的治療薬を用いるべきかを明らかにするためにバイオマーカー探索を行う。

研究実績の概要

(1)高異型度漿液性癌(HGSOC)のバーチャルスライドを用いて、4つの組織サブタイプに分類するアルゴリズムを作成した。また4つの組織サブタイプ分類とgene ontology 解析、パスウェイ解析の検証のため免疫組織染色を行った。4つの組織サブタイプのうちMTで血管新生や免疫反応に関する発現が亢進していることを明らかにし、論文報告した。
また国内の多施設共同研究の付随研究として、４つの組織サブタイプ分類を用いて血管新生阻害薬であるベバシズマブの感受性予測が可能であったことを論文投稿中である。
さらに機械学習を用いてバーチャルスライドを4サブタイプに分類するアルゴリズムを作成し、トレーニングされた検者間一致率と同等の再現性が得られたことを論文投稿中である。
(2) PARP阻害薬の長期奏効例のバイオマーカーを解析するため、再発卵巣癌で PARP阻害薬を投与された症例のうち2年以上の長期奏効例と2年未満の奏功不良例の遺伝子発現について、症例集積を終えBRCA1、SLFN11やRAD51、遺伝子パネル検査を解析をおこなった。現在データ解析中であり、学会発表している。
(3) 卵巣癌の免疫療法のバイオマーカー解析のためにCRE/ loxPシステムによりPik3ca/Arid1a共変異を生じさせるCRE誘導性のマウス卵巣癌モデルを作成した。このマウスモデルは、今後、卵巣癌の腫瘍免疫の研究に必須となる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

(1)HGSOCのバーチャルスライドを用いた診断のアルゴリズムと血管新生阻害薬の奏功規定因子となりうる可能性について順調に論文報告した。またHGSOCのバーチャルスライドを用いた診断のアルゴリズムの標準化と臨床普及を目的に、機械学習を用いてバーチャルスライドをAIで4サブタイプ分類するための診断アルゴリズムも作成し、ベバシズマブの感受性予測因子となることを検討した。これらの成果は現在論文投稿中であり、進捗は順調である。
(2)PARP阻害薬の長期奏功例を明らかにする研究では、免疫組織染色と遺伝子パネル検査についての結果を解析し、学会発表を行っているため進捗は順調である。
(3)免疫療法のバイオマーカー解析のためのマウスモデル構築も順当に進展している。

今後の研究の推進方策

(1)HGSOCのバーチャルスライドを用いた診断のアルゴリズムの標準化と臨床普及を目指すためAIを用いた診断アルゴリズムについて論文報告を完成する。その結果をもとに、海外の第III相臨床試験の付随研究として４サブタイプを用いたベバシズマブの感受性予測についての検証を行う予定である。
(2)PARP阻害薬のバイオマーカー探索として、免疫組織染色と遺伝子パネル検査の解析を進めていき、PARP阻害薬の長期奏功例の選別が可能かについて結果を報告する予定である。
(3)卵巣癌モデルマウスにおい て、PD-1抗体、IL-6抗体、CTLA-4抗体による免疫療法を行う研究を引き続き進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Veliparib with frontline chemotherapy and as maintenance in Japanese women with ovarian cancer: a subanalysis of efficacy, safety, and antiemetic use in the phase 3 VELIA trial. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Ito K, Nakai H, Kato H, Kamiura S, Ushijima K, Nagao S, Takano H, Okadome M, Takekuma M, Tokunaga H, Nagase S, Aoki D, Coleman RL, Nishimura Y, Ratajczak CK, Hashiba H, Xiong H, Katsumata N, Enomoto T, Okamoto A.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 28 ページ: 163-174
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histopathological subtyping of high-grade serous ovarian cancer using whole slide imaging. (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa C, Nakai H, Otani T, Murakami R, Takamura S, Takaya H, Murakami K, Mandai M, Matsumura N.
  • 雑誌名: J Gynecol Oncol. 巻: 34 号: 4
  • DOI: 10.3802/jgo.2023.34.e47
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment for Locally Resectable Stage IIIC1 Cervical Cancer: A Retrospective, Single-Institution Study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kashima Y, Murakami K, Miyagawa C, Takaya H, Kotani Y, Nakai H, Matsumura N.
  • 雑誌名: Healthcare 巻: 11 ページ: 632-632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression after discontinuation of bevacizumab in the first-line treatment of ovarian cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai Hidekatsu、Matsumura Noriomi
  • 雑誌名: Annals of Translational Medicine 巻: 11 号: 5 ページ: 229-229
  • DOI: 10.21037/atm-22-6389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comment on 'Population-adjusted indirect treatment comparison of maintenance PARP inhibitor with or without bevacizumab versus bevacizumab alone in women with newly diagnosed advanced ovarian cancer'. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai H, Matsumura N.
  • 雑誌名: Ther Adv Med Oncol. 巻: 15
  • DOI: 10.1177/17588359231168509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an Algorithm to Differentiate Uterine Sarcoma from Fibroids Using MRI and LDH Levels. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Kido A, Matsuki M, Kotani Y, Murakami K, Yamanishi Y, Numoto I, Nakai H, Otani T, Konishi I, Mandai M, Matsumura N.
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 13 号: 8 ページ: 1404-1404
  • DOI: 10.3390/diagnostics13081404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic Utility of Hysteroscopic Biopsy in Cases of Suspected Lobular Endocervical Glandular Hyperplasia and Comparison with Cervical Conization. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiro R, Kotani Y, Ohta M, Sato H, Kashima Y, Murakami K, Kawasaki K, Nakai H, Matsumura N.
  • 雑誌名: Healthcare 巻: 11 号: 11 ページ: 1619-1619
  • DOI: 10.3390/healthcare11111619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-Dependent Changes in Risk of Progression During Use of Bevacizumab for Ovarian Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Takamatsu Shiro、Nakai Hidekatsu、Yamaguchi Ken、Hamanishi Junzo、Mandai Masaki、Matsumura Noriomi
  • 雑誌名: JAMA Network Open 巻: 6 号: 8 ページ: 2326834-2326834
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.26834
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selection of maintenance therapy during first-line treatment of advanced ovarian cancer based on pharmacologic characteristics. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai H, Matsumura N.
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother. 巻: 24 号: 18 ページ: 2161-2173
  • DOI: 10.1080/14656566.2023.2295393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovarian teratoid carcinosarcoma with a PIK3CA mutation: a case report and review of the literature. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masato Aoki, Hisamitsu Takaya, Tomoyuki Otani, Hidekatsu Nakai, Kosuke Murakami, Noriomi Matsumura.
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J. 巻: 11 号: 4 ページ: 231-237
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00571-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes of Pregnancies and Deliveries of Patients Who Underwent Fertility-Preserving Surgery for Early-Stage Epithelial Ovarian Cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shin Nishio, Takayo Takeno, Takashi Fukuda, Aymi Shikama, Hidekastu Nakai, Hiroko Nakamura, Hideyuki Tokunaga, Kazuaki Takahashi, Emi Okuma, Masahiko Mori, Yasuhisa Terao, Kimio Ushijima, Nobuo Yaegashi.
  • 雑誌名: . J Clin Med. 巻: 11 号: 18 ページ: 5346-5346
  • DOI: 10.3390/jcm11185346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional differences in human papillomavirus type 52 prevalence among Japanese women with cervical intraepithelial neoplasia (2022)
  • 著者名/発表者名: Kukimoto Iwao、Onuki Mamiko、Yaegashi Nobuo、Matsumoto Koji、MINT Study Group
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 52 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1093/jjco/hyac127
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL13-producing CD4+ T cells accumulate in the early phase of tertiary lymphoid structures in ovarian cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Ukita Masayo、Hamanishi Junzo、Yoshitomi Hiroyuki、Yamanoi Koji、Takamatsu Shiro、Ueda Akihiko、Suzuki Haruka、Hosoe Yuko、Furutake Yoko、Taki Mana、Abiko Kaoru、Yamaguchi Ken、Nakai Hidekatsu、Baba Tsukasa、Matsumura Noriomi、Yoshizawa Akihiko、Ueno Hideki、Mandai Masaki
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 12 ページ: 157215-157215
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The roles and limitations of bevacizumab in the treatment of ovarian cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidekatsu Nakai, Noriomi Matsumura.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 27 号: 7 ページ: 1120-1126
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02169-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Individualization in the first-line treatment of advanced ovarian cancer based on the mechanism of action of molecularly targeted drugs. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidekatsu Nakai, Noriomi Matsuymura.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 27 号: 6 ページ: 1001-1012
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02163-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncologic outcomes in elderly patients who underwent hysterectomy for endometrial cancer: a multi-institutional survey in Kinki District, Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomohito、Matsumura Noriomi、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: - 号: 6 ページ: 1084-1092
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02152-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in HPV16/18 Prevalence among Unvaccinated Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia in Japan: Assessment of Herd Effects following the HPV Vaccination Program. (2022)
  • 著者名/発表者名: Onuki M, Matsumoto K, et al. for The Mint Study Group.
  • 雑誌名: Vaccines (Basel) 巻: 10 号: 2 ページ: 181-181
  • DOI: 10.3390/vaccines10020188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of human papillomavirus vaccination in young Japanese girls: the interim results of the OCEAN study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Kosuke、Matsumura Noriomi, et al.
  • 雑誌名: Human Vaccines and Immunotherapeutics 巻: 18 号: 1 ページ: 1951098-1951098
  • DOI: 10.1080/21645515.2021.1951098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Lynch症候群において組織型および遺伝子特性の異なる子宮・卵巣の重複癌を認めた一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 太田 真見子, 宮川 知保, 中井 英勝, 松村 謙臣
  • 学会等名: 第61回日本癌治療学会
• [学会発表] 当院の再発子宮内膜癌に対するPembrolizumab+Lenvatinib治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 華子, 加嶋 洋子, 太田 真見子, 宮川 知保, 小谷 泰史, 中井 英勝, 松村 謙臣
  • 学会等名: 近畿産婦人科学会
• [学会発表] 卵巣癌に対するオラパリブ使用の人参養栄湯の効果についての前向き観察研究 KCOG-G1904 study (2023)
  • 著者名/発表者名: 西江 瑠璃, 藤原 聡枝, 伊東 史学, 谷口 真紀子, 青木 稚人, 中井 英勝, 松村 謙臣, 田崎 和人, 西尾 真, 吉岡 恵美, 堀 謙輔, 荒川 敦志, 小池 大我, 坊本 佳優, 早崎 容, 本橋 卓, 伊藤 公彦
  • 学会等名: 第65回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] 婦人科悪性腫瘍におけるMSI-high腫瘍についての多施設共同研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加嶋 洋子, 中井 英勝, 松村 謙臣, 吉岡 恵美, 森 泰輔, 金田 倫子, 甲斐 健太郎, 勝田 隆博, 竹中 基記, 荒川 敦志, 伊藤 公彦, 平嶋 泰之, 寄木 香織, 藤原 聡枝, 望月 亜矢子
  • 学会等名: 第65回日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] 治癒を目指した初回進行卵巣癌の維持療法 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中井 英勝
  • 学会等名: 近畿産婦人科学会
• [学会発表] 進行卵巣癌初回治療時のPARP阻害剤維持療法の投与状況を調べるための多機関共同研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加嶋 洋子, 松村 謙臣, 中井 英勝, 小谷 泰史, 横井 猛, 金村 昌徳, 赤田 忍, 坂元 優太, 太田 行信, 深山 雅人
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 多施設共同研究におけるプラチナ感受性再発卵巣癌に対するオラパリブの奏効期間についての後方視的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 1 多施設共同研究におけるプラチナ感受性再発卵巣癌に対するオラパリ笹井 奈穂, 中井 英勝, 松村 謙臣, 藤原 聡枝, 磯野 路善, 吉岡 恵美, 西川 隆太郎, 本橋 卓, 荒川 敦志
  • 学会等名: 第74回 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 卵巣高異型度漿液性癌の形態学的サブタイプ判定のためのトレーニングスライドの有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮川 知保, 中井 英勝, 高矢 寿光, 松村 謙臣
  • 学会等名: 第64回 日本婦人科腫瘍学会
• [学会発表] PARP阻害薬の変遷 卵巣高異型度漿液性がんにおけるHRD statusのintratumor heterogeneity (2022)
  • 著者名/発表者名: 中井 英勝, 高矢 寿光, 松村 謙臣
  • 学会等名: 第64回 日本婦人科腫瘍学会