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PDXモデルを用いた腺様嚢胞癌の起源・分化・高悪性化メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K09662
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

小林 謙也  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80648311)

研究分担者 森 泰昌  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (00296708)
河津 正人  千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 部長 (20401078)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード腺様嚢胞癌 / 上皮 / 筋上皮 / シングルセル解析 / 高悪性転化 / PDS
研究開始時の研究の概要

本研究は、申請者が樹立した動物実験モデル(PDXモデル:Patient-derived xenografts)と臨床コホートを、ゲノム学的、病理組織学的に詳細に解析し、腺様嚢胞癌の構成要素である上皮・筋上皮成分の起源・分化・生物学的特徴、高悪性化のメカニズムを解明することを目的としている。これにより、腺様嚢胞癌特有の浸潤様式の本態が明らかになり、個別化治療・創薬につながる。

研究実績の概要

東大病院で1990年~2021年に加療した腺様嚢胞癌47例の臨床解析を行った。病理学的な二相性の評価にはckit CK7 p63を施行した。その結果、病理学的な二相性の消失は多変量解析にて全生存への独立した予後因子であった。とくに無遠隔再発率に関与しいた。この予後不良な『高悪性型』腺様嚢胞癌では、組織学的に二相性構造が消失し上皮成分主体となるという臨床解析結果をゲノム学的に解明するため、高悪性度/低悪性度腫瘍別の一細胞トランスクリプトーム解析を施行した。対象症例としては、高悪性化由来のPDX腫瘍、低悪性度由来の2症例を対象として、解析を行った。高悪性転化は比較的まれな事象であるため、PDX
を用いた解析を行った。その結果、MYB・SOX10で特徴づけれられる腫瘍細胞集団のうちKRT7・KITにてクラスタリングされる上皮集団にはNOTCHが高発現し、TP63・ACTA2にてクラスタリングされる筋上皮集団にはNotchリガンドであるDLL、JAGが高発現していた。上皮・筋上皮の二相性が維持されている腫瘍ではNotchシグナルを介して、両者が直接相互作用し腫瘍増殖することが示唆された。一方、二相性が消失し高悪性化が生じた症例では、腺様嚢胞癌の特徴であるSOX10・MYBの高発現は維持されるも、筋上皮マーカー遺伝子の発現が消失し、さらにNOTCHの発現も消失し、シグナル非依存的な腫瘍増殖が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

予定通り、高悪性モデル、低悪性モデルそれぞれのシングルセル解析を施行した。現在データ解析中である。

今後の研究の推進方策

病理組織学的解析では、1)二相性構造の程度は症例ごとに異なること、2)同一症例でも領域ごとに異なり、高悪性化に複雑な移行像が見られること、3)高悪性化にともない間質が減少し、腫瘍微小環境が異なることが明らかになった。このようなheterogeneityに富む腺様嚢胞癌の更なる解明のためには、in-situでの空間的情報が必須である。一細胞トランスクリプトーム解析に加え、空間トランスクリプトーム解析を行うことで、上皮・筋上皮の二相性構造や、腫瘍微小環境内の免疫細胞や間質での空間的情報を保持した遺伝子発現解析が可能となる。現在、先進ゲノム解析研究推進プラットフォームの支援をいただき、外科切除検体の空間トランスクリプトーム解析を施行している。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (13件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Survival analysis of high-grade salivary gland carcinoma adjusted for length bias due to delay in comprehensive genomic profiling.2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, Saito Y, Kamogashira T, Kage H, Fukuoka O, Yamamura K, Mukai T, Oda K, Yamasoba T.
    • 雑誌名

      Jpn J clin Oncol.

      巻: 53(11) 号: 11 ページ: 1092-1093

    • DOI

      10.1093/jjco/hyad136

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genome Doubling Shapes High-Grade Transformation and Novel EWSR1::LARP4 Fusion Shows SOX10 Immunostaining in Hyalinizing Clear Cell Carcinoma of Salivary Gland2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Kenya、Kawazu Masahito、Yoshimoto Seiichi、Ueno Toshihide、Omura Go、Saito Yuki、Ando Mizuo、Ryo Eigitsu、Sakyo Airi、Yoshida Akihiko、Yatabe Yasushi、Mano Hiroyuki、Mori Taisuke
    • 雑誌名

      Laboratory Investigation

      巻: 103 号: 10 ページ: 100213-100213

    • DOI

      10.1016/j.labinv.2023.100213

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CDK12 alterations and ARID1A mutations are predictors of poor prognosis and therapeutic targets in high-grade salivary gland carcinoma: analysis of the National Genomic Profiling Database2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Kenya、Saito Yuki、Kage Hidenori、Fukuoka Osamu、Yamamura Koji、Mukai Toshiyuki、Oda Katsutoshi、Yamasoba Tatsuya
    • 雑誌名

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      巻: 53 号: 9 ページ: 798-807

    • DOI

      10.1093/jjco/hyad066

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Current Topics and Management of Head and Neck Sarcomas.2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi K, Hanai N, Yoshimoto S, Saito Y, Homma A.
    • 雑誌名

      Jpn J clin Oncol.

      巻: 53(9) 号: 9 ページ: 743-756

    • DOI

      10.1093/jjco/hyad048

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Surgical technique for superselective neck dissection under local anesthesia in recurrent head and neck cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Kenya Kobayashi, Atsuo Ikeda, Yoshifumi Matsumoto, Satoko Matsumura, Go Omura, Kohtaro Eguchi, Azusa Sakai, Akiko Ito, Fumihiko Matsumoto, Seiichi Yoshimoto
    • 雑誌名

      Head Neck .

      巻: 44 号: 8 ページ: 1991-1994

    • DOI

      10.1002/hed.27071

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] HPV-related mutiphenotypic sinonasal carcinomaの一例2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也 山村晃司 福岡修 齊藤祐毅 山岨達也
    • 学会等名
      頭頸部外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ERBB2・CDK12共増幅とARID1A変異は唾液腺癌の予後不良因子である2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也 齊藤祐毅 山村晃司 福岡修 山岨達也
    • 学会等名
      日本耳鼻咽喉科・頭頸部外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 唾液腺癌における針生検検体と切除検体での免疫染色の相関2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也、江口紘太郎、坂井梓、松本吉史、小村豪、吉本世一、森泰昌
    • 学会等名
      頭頸部癌学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 腺様嚢胞癌外科治療の長期成績2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也 山村晃司 齊藤祐毅 山岨達也
    • 学会等名
      耳鼻咽喉科臨床学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 側頭下窩腫瘍に対する顔面神経温存下頭蓋底手術2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也 齊藤祐毅
    • 学会等名
      頭蓋底外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 内視鏡下前頭蓋底手術の3例2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也 長谷川洋敬 宮脇哲 齊藤祐毅 宮本慎平 大村和弘 近藤健二 山岨達也
    • 学会等名
      頭蓋底外科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ERBB2 and CDK12 co-amplification are predictors of poor prognosis in salivary duct carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Kenya Kobayashi, Koji Yamamura, Osamu Fukuoka, Yuki Saito
    • 学会等名
      American Head & Neck Society
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Loss of pathological biphasic structure is a poor prognostic factor in adenoid cystic carcinoma.2023

    • 著者名/発表者名
      Kenya Kobayashi, Taisuke Mori, Suguru Miyata, Toyoyuki Hanazawa, Yuki Saito, Mizuo Ando, Masahito Kawazu
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ARID1A変異は唾液腺腺様嚢胞癌の予後不良因子である:本邦におけるC-CATデータ解析2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也 齊藤祐毅 鴨頭輝 山村晃司 福岡修 近藤健二
    • 学会等名
      唾液腺学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] HPV - related multiphenotypic sinonasal carcinoma の一例2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也、山村晃司、福岡修、齊藤祐毅、山岨達也
    • 学会等名
      第32回日本頭頸部外科学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 唾液腺癌の術前における組織型の検討2022

    • 著者名/発表者名
      小林謙也、江口紘太郎、坂井梓、松本吉史、小村豪、吉本世一、森泰昌
    • 学会等名
      第46回日本頭頸部癌学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Genomic analysis of hyalinized clear cell carcinoma High-grade transformation and novel EWSR1-LARP4 fusion2022

    • 著者名/発表者名
      Kenya Kobayashi, Masahito Kawazu, Taisuke Mori
    • 学会等名
      The 81 the Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 唾液腺明細胞癌のゲノム解析 High-grade transformationとEWSR1-LARP4融合遺伝子の同定2022

    • 著者名/発表者名
      小林謙也、河津正人、齊藤祐毅、吉本世一、森泰昌
    • 学会等名
      第66回日本唾液腺学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [図書] 必見! エキスパートの頸部郭清術 局所麻酔下の頸部郭清術2023

    • 著者名/発表者名
      小林謙也
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      医学書院
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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