| 研究課題/領域番号 |
22K09680
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
加納 嘉人 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (10633125)
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| 研究分担者 |
原田 浩之 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (40343149)
朝蔭 孝宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50361481)
岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 頭頸部癌 / 薬物治療 / RAS標的治療 / 免疫チェックポイント阻害剤 / オルガノイド / がんゲノム医療 / RAS-MAPK経路 / クリニカルシークエンス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
現在がんゲノム医療が実装化される一方で、難治性頭頸部癌においてその有用性は明らかではない。RAS遺伝子はヒトがんの中で最も高頻度に変異しており、近年有望な抗腫瘍効果を示す薬剤が報告され臨床への応用が期待されているものの頭頸部癌ではRAS遺伝子の治療的意義は明らかでない。本研究では頭頸部癌においてがんゲノム解析・新規腫瘍細胞培養法を駆使しRAS遺伝子に関わる分子に対する標的治療開発の可能性を探る。
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| 研究実績の概要 |
現在がんゲノム医療が実装化される一方で、その有用性を検討するためにはさらなるゲノムデータや標的治療のエビデンスの蓄積が求められている。RAS-MAPK経路はヒトがんの中で最も高頻度に変異しており難治癌にその変異が多くみられる。RASは長らく治療標的とするのが困難で「undruggable」とみなされてきたが、近年KRASG12Cといった特定の変異型に対しては阻害剤の開発が進み肺癌などでは効果を示している。しかしながらG12C変異は肺癌以外ではその変異頻度は低く、一般的な治療法とはなり得ていない。さらに他の変異型に関しては立体構造等からRAS自体を治療標的とすることはいまだに非常に困難であり、多角的なアプローチが必要である。近年申請者はRAS変異がんに対しホスファターゼであるSHP2の阻害が著明な抗腫瘍効果を示すことを報告し臨床への応用が期待されている。一方で扁平上皮癌を始めとした頭頸部癌ではRASの変異、増幅が報告されているもののその治療的意義は明らかでない。そのため本研究では難治性頭頸部癌に焦点を当て、ゲノムシークエンス解析を実施し網羅的な遺伝子プロファイリングデータを解析している。これまでに当院でゲノム解析を施行した50例以上の頭頸部癌に対する詳細な解析を行うと同時に、がんゲノム情報管理センター(C-CAT）に登録されている1000例以上の頭頸部癌症例の解析をおこない、扁平上皮癌と非扁平上皮癌では治療標的となる遺伝子や治療到達率が異なることを明らかとし論文報告している。
さらには頭頸部癌におけるRAS-MAPK経路が寄与する意義を明らかとし、抗EGFR抗体薬（セツキシマブ）などとの治療相関や、初代培養腫瘍オルガノイドを用いた基盤研究を行うことで、標的治療開発や予後予測を可能にするエビデンス獲得を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度の目標は頭頸部癌における網羅的な遺伝子プロファイリング解析を行い、ゲノムシークエンスデータを蓄積することにあった。当院における頭頸部癌54症例（扁平上皮癌34例、非扁平上皮癌20例）の解析を進め、治療標的となりうる分子の候補を検討した。興味深いことに、扁平上皮癌と非扁平上皮癌では遺伝子プロファイリングが異なることが示され、扁平上皮癌ではTumor Mutational Burden(TMB)高値に対する免疫チェックポイント阻害剤が効果が高いことが明らかとなった。一方で非扁平上皮癌ではERBB2やNTRK変異などの遺伝子変化を認めそれぞれ標的治療が施行された。さらに我々はC-CATデータを用いて1000例を越える症例において同様な解析を行い日本人特有のデータを示したと同時に、扁平上皮癌のTMB値、非扁平上皮癌でのERBB2やNTRK変異などは当院でのデータを裏付けするものであった(Noji R, Kano Y et al. Cancers 2022)。
さらにはリキッドバイオプシーを用いて、治療前後に網羅的遺伝子解析を行うことで抗EGFR抗体や免疫チェックポイント阻害剤施行例において治療抵抗性あるいは感受性に関係する遺伝子の同定、特にMAPKに関連する遺伝子群の変化があるかを検討している。パイロットとして10症例を目標としているが、2022年度までは8症例のエントリーとなっており、さらに2症例の追加エントリーとシークエンシャル解析を追加していく。
また一方で腫瘍オルガノイドライブラリーの作成の準備も進めており、まずは大腸癌ヒト検体を用いてオルガノイド樹立の手技確立を行なっている。ヒト正常上皮からの樹立はすでに確立しており(Kobayashi S, Kano Y et al. Inflamm Regen 2022)、今後大腸癌ひいては頭頸部癌に応用する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
リキッドバイオプシーの症例数を増やしICIの反応性と遺伝子変異のシークエンシャルな変化のさらなる詳細な解析を行う。またリキッドバイオプシーと組織ベースのゲノムシークエンスとの比較は現在議論がされており、本研究においても同一症例でのシークエンス結果について比較解析を行う。今後今回得られた知見を元に、頭頸部癌に限らずICI治療例において耐性あるいは感受性のバイオマーカー候補となる遺伝子変異を当院のデータベースによる検討解析を行う。当院でのデータベースにて目標のサンプルサイズに到達しないことが危惧されるが、C-CATのデータベースにて公開されているサンプルサイズ非常に大きく現時点で頭頸部癌症例のゲノムデータが1000例以上蓄積されている。C-CATには適切な申請を行い我々のグループにて研究目的に使用可能である。リキッドバイオプシー研究はパイロット研究として10症例が目標であったが、これまで8症例がエントリーされており、リクルートが完了しなかった点が課題である。1年以内にもう2例のエントリーとデータ解析を行う予定であり、論文投稿を目指す。
また頭頸部癌ではRAS変異率が高くないことも明らかとなった。そこで抗EGFR抗体薬とRAS変異との相関を探るには多くの症例を必要となる。一つの解決策としてはC-CATデータを利用することであり解析を進めていく。ただしC-CATでは治療効果などの項目が全て揃っていない場合が多く、遺伝子解析データと治療効果との相関が追えない可能性もある。そこで第二の解決策として本学バイオリソースセンターに蓄積されている検体から得られたゲノム情報を治療効果の観点から解析する。約200例近くのシークエンスデータが得られており、今後解析を行う予定である。またSHP2をコードするPTPN11遺伝子の変異に関しても順次解析を進めていく。
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