| 研究課題/領域番号 |
22K09734
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
加藤 伸郎 金沢医科大学, 医学部, 教授 (10152729)
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| 研究分担者 |
三輪 高喜 金沢医科大学, 医学部, 教授 (20229909)
小野 宗範 金沢医科大学, 医学部, 教授 (30422942)
山本 亮 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (30447974)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 嗅覚奪取 / アルツハイマー病 / モデルマウス / 認知障害 / 気分障害 / アミロイド沈着 / 扁桃体皮質部 / 嗅覚 / 情動調節 / うつ様行動 / アルツハイマー病モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病（AD）患者では、軽い物忘れから始まって認知症状が進行し、やがて情動障害が出現する。嗅覚障害と認知症状の間には相互増悪作用が見られるが、情動症状に関しては不明点が多い。ADモデルマウスでは、情動中枢である扁桃体のうち嗅覚と関りの深い部分にアミロイド集積が見られる。この集積を手掛かりにして、におい刺激による選択的脳賦活やアミロイド低減なども含めた新規AD治療法の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
昨年来、3xTgマウスをアルツハイマー病（AD）モデルマウスとして使用し、除嗅球を施行した後に行動解析を続けてきた。生得的忌避行動を起こす2MT（キツネ尿抽出物派生化合)を使って嗅覚奪取を確認し、また灌流固定と脱灰の後に嗅球が過半にわたって除去されたことを視認した。ＡＤモデルおよび野生型マウスにおいて、嗅球除去は不安様行動をより強くした。モリス水迷路試験と新規物体識別試験で認知機能を調べたところ、当初、ADマウスにおいては除嗅球による一層の認知機能低下は見られなかった。このため今年度は行動テスト課題の容易化をはかるため、プール周囲の視覚的キューを拡張するなどの処置を行ったところ、一部の指標において悪化が認められた。ADマウスでは認知機能がもともと低下しており、嗅球除去により、これに加えてより一層の認知機能低下が起こっていると解釈できる。海馬におけるアミロイド沈着の組織学的検索も行い、除嗅球後1年経過すると、沈着がより高濃度となっていた。嗅覚障害がADや他の認知症状を呈する神経疾患と関連し、そのマーカーとして有用であることが学界で明らかとなる中で、疾患による神経回路の障害が嗅覚同定や嗅覚識別能低下をもたらすとする標準的解釈と並んで、本研究においては嗅覚ロスが先行することでADの進行を早める可能性のあることが示唆された。3xTgにおいてはアミロイド沈着の出現まで1年ほどの時間が必要で、しかも性差が顕著にみられるなどアノマリーと思われる現象が見られたので、まずは沈着の時間経過を解剖学的に精査した。並行して、早期に沈着が起こるモデルであるAPP/PS1ノックインADモデルの譲渡を受けてコロニーを形成した。このモデルを使って除嗅球を行い、現在、行動実験とアミロイド沈着の組織化学的解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
行動学的研究およびアミロイド沈着とリン酸化タウ神経原繊維変化の海馬における免疫組織的検出について進展が見られた。多重染色によりアミロイド沈着が周囲組織に及ぼす影響も次年度には調べていきたい。一方、除嗅球がADマウスに及ぼす影響を認知的および情動的の両面から並行して調べる予定であった。認知的影響に関して解析が進んだが、情動面では遅延している。行動実験で除嗅球のもたらす不安様行動は明らかにできたが、その解剖的基盤の解明はこれからの課題である。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究では除嗅球がADマウスに及ぼす認知的および情動的影響とその解剖生理的基盤を探索することを目的とするが、認知面のみならず情動面についても今後いっそう研究を進める。情動面での重要中継点と考えられる扁桃体皮質部は、体積が小さくアミロイド沈着が除嗅球にもたらす影響についての組織学的比較はまだうまく行かない。当該組織を薄切して、免疫染色に供する組織切片を多く回収することで克服できる可能性がる。リン酸化タウ神経原繊維変化へも免疫組織化学の解析範囲を広げる。
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