中心性漿液性脈絡網膜症の分子生物学的病態解明に基づく新分類の構築と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 22K09773
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 大阪公立大学
• 研究代表者: 本田 茂 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (60283892)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 中心性漿液性脈絡網膜症 / LAT1 / CFH / ステロイド / 網膜色素上皮細胞 / 遺伝子発現 / ハイドロコーチゾン / アルドステロン / SLC7A5 / フルオレセイン輸送 / 分子生物学的病態 / 新分類構築 / 治療法開発

研究開始時の研究の概要

CSCは働き盛りの男性に好発する疾患であるが、その病態には不明な点が多く、様々な危険因子は報告されているものの、それらがどのように同疾患の発症に繋がるのかは推測の域を出ない。本研究では先に報告されたCSCの感受性遺伝子について、生体(網膜)内の局在と働きを明らかにすることでCSCの分子生物学的病態を解明する。本研究によってCSCの分子メカニズムを基にした病態理解を進めると共に、それらがどの様な臨床所見に繋がるかを明らかにする。それによってCSCの新たな分類と理にかなった治療選択基準を提案する。同時に病態の分子生物学的理解に基づいた、創薬を含む新たな治療法および予防法の開発を目指す。

研究実績の概要

中心性漿液性脈絡網膜症(CSC)の関連遺伝子SLC7A5がコードし、網膜色素上皮(RPE)などに発現するアミノ酸トランスポーターであるLAT1が、ハイドロコーチゾン(HC)あるいはアルドステロン(ALD)による発現制御を受ける事を証明した。また、HC、ALD共にRPEにおけるフルオレセインナトリウム(Na-F)の輸送量を増加させる事、この増加したNa-F輸送量はSLC7A5の選択的阻害薬の投与で有意に抑制される事を証明した。この際、タイトジャンクションへの影響は認められず、Na-F輸送量の変化は傍細胞輸送系と関係ない事が示唆された。これ
らのデータをまとめた研究論文を発表した。

補体H因子(CFH)は20個のshort consensus repeat (SCR)で構成されるが、SCR2とSCR19-20はC3と結合し、その働きを弱める事で抗炎症に働く事が予想されている。一方、SCR19-20はadrenomedullin (ADR)とも結合して血管拡張を促進すると考えられるが、SCR2とADRの結合については以前の報告がなかった。そこで人工知能を用いたタンパク構造解析アプリであるAlphaFold2による結合シミュレーションを行った結果、ADRはC3と同様SCR2に結合する事が分かった。

CFHやSLC7A5(LAT1)はCSCの病態と絡んでRPEの機能に影響を与える可能性を見るため、CSCに光線力学療法(PDT)を施行した時の眼底自発蛍光の変化を解析した結果、CFHrs800292におけるAアレルを持つ群およびSLC7A5のAアレルを持たない群はPDT後の萎縮性変化が進行した。これは同分子がPDT後のRPE機能や代謝に関与している事を示唆している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画は概ね順調に進んでおり、複数の論文も発表した。

今後の研究の推進方策

GWASでCSCとの関連が認められたCFHやSLC7A5の遺伝子多型が、どのように各蛋白の構造、発現、結合分子との親和性などに影響を及ぼすかを明らかにするため、ゲノム編集でリスクアレルを導入した遺伝子を培養細胞系あるいは非培養系を通してタンパク合成を行い、解析を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] The hypothetical molecular mechanism of the ethnic variations in the manifestation of age-related macular degeneration; focuses on the functions of the most significant susceptibility genes (2024)
  • 著者名/発表者名: Honda Shigeru、Misawa Norihiko、Sato Yusuke、Oikawa Daisuke、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 巻: - 号: 9 ページ: 2799-2811
  • DOI: 10.1007/s00417-024-06442-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Six-Year Outcomes in Subjects with Polypoidal Choroidal Vasculopathy in the EVEREST?II Study (2024)
  • 著者名/発表者名: Teo Kelvin Yi Chong、Park Kyu-Hyung、Ngah Nor Fariza、Chen Shih-Jen、Ruamviboonsuk Paisan、Mori Ryusaburo、Kondo Nagako、Lee Won Ki、Rajagopalan Rajesh、Obata Ryo、Wong Ian Y. H.、Chee Caroline、Terasaki Hiroko、Sekiryu Tetsuju、Chen Shih-Chou、Yanagi Yasuo、Honda Shigeru、Lai Timothy Y. Y.、Cheung Chui Ming Gemmy
  • 雑誌名: Ophthalmology and Therapy 巻: 13 号: 4 ページ: 935-954
  • DOI: 10.1007/s40123-024-00888-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased sodium fluorescein transport by corticosteroids is inhibited by a LAT-1 specific inhibitor in retinal pigment epithelial cells in vitro (2023)
  • 著者名/発表者名: Misawa Norihiko、Honda Shigeru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 22981-22981
  • DOI: 10.1038/s41598-023-50196-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy, durability, and safety of faricimab up to every 16 weeks in patients with neovascular age-related macular degeneration: 1-year results from the Japan subgroup of the phase 3 TENAYA trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Ryusaburo、Honda Shigeru、Gomi Fumi、Tsujikawa Akitaka、Koizumi Hideki、Ochi Haruka、Ohsawa Shino、Okada Annabelle Ayame、on behalf of TENAYA and LUCERNE Investigators
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 67 号: 3 ページ: 301-310
  • DOI: 10.1007/s10384-023-00985-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Practical treatment options for persistent central serous chorioretinopathy and early visual and anatomical outcomes (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada-Okahara Naoko、Kyo Akika、Hirayama Kumiko、Yamamoto Manabu、Kohno Takeya、Honda Shigeru
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 67 号: 3 ページ: 295-300
  • DOI: 10.1007/s10384-023-00978-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study of Age-Related Macular Degeneration Reveals 2 New Loci Implying Shared Genetic Components with Central Serous Chorioretinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Masato Akiyama , Masahiro Miyake , Yukihide Momozawa , Satoshi Arakawa , Maiko Maruyama-Inoue , Mikiko Endo , Yusuke Iwasaki , Kazuyoshi Ishigaki , Nana Matoba , Yukinori Okada , Miho Yasuda , Yuji Oshima , Shigeo Yoshida , Shin-Ya Nakao , Kazuya Morino , Yuki Mori , Ai Kido , et al
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 130 号: 4 ページ: 361-372
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2022.10.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative Treatment Study on Macular Edema Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion by Intravitreal Ranibizumab with and without Selective Retina Therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Manabu、Miura Yoko、Hirayama Kumiko、Kyo Akika、Kohno Takeya、Theisen-Kunde Dirk、Brinkmann Ralf、Honda Shigeru
  • 雑誌名: Life 巻: 13 号: 3 ページ: 769-769
  • DOI: 10.3390/life13030769
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early anatomical changes and association with photodynamic therapy induced acute exudative maculopathy in patients with macular diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Honda Satoshi、Kohno Takeya、Yamamoto Manabu、Hirayama Kumiko、Kyo Akika、Hirabayashi Michiko、Honda Shigeru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 9105-9105
  • DOI: 10.1038/s41598-022-13208-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide Survival Analysis for Macular Neovascularization Development in Central Serous Chorioretinopathy Revealed Shared Genetic Susceptibility with Polypoidal Choroidal Vasculopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Yuki、Miyake Masahiro、Hosoda Yoshikatsu、Miki Akiko、Takahashi Ayako、Muraoka Yuki、Miyata Manabu、Sato Takehiro、Tamura Hiroshi、Ooto Sotaro、Yamada Ryo、Yamashiro Kenji、Nakamura Makoto、Tajima Atsushi、Nagasaki Masao、Honda Shigeru、Tsujikawa Akitaka
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 129 号: 9 ページ: 1034-1042
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2022.04.018
  • 査読あり
• [学会発表] Comparison of fundus autofluorescence findings with a genetic predisposition in central serous chorioretinopathy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Misawa, Akika Kyo, Kumiko Hirayama, Manabu Yamamoto, Takeya Kohno, Shigeru Honda
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology
  • 国際学会
• [学会発表] 中心性漿液性脈絡網膜症における眼底自発蛍光所見と遺伝因子の関連について (2023)
  • 著者名/発表者名: 三澤宣彦、居明香、平山公美子、山本学、河野剛也、本田茂
  • 学会等名: 第127回 日本眼科学会総会
• [学会発表] 光線力学療法後に周辺部に及ぶ上脈絡膜液が出現した中心性漿液性脈絡網膜症の2例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河野剛也、平山公美子、山本学、居明香、三澤宣彦、川島卓弥、平林倫子、本田茂
  • 学会等名: 第39回 日本眼循環学会
• [学会発表] 光線力学的療法後脈絡膜静脈のうっ滞軽減に伴い警戒した中心性漿液性脈絡網膜症の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 河野剛也、平山公美子、山本学、居明香、三澤宣彦、田町知子、平林倫子、本田茂
  • 学会等名: 第62回 日本網膜硝子体学会総会
• [学会発表] 光線力学的療法 (2023)
  • 著者名/発表者名: 本田茂
  • 学会等名: 第62回 日本網膜硝子体学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The outer blood-retinal barrier in central serous chorioretinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Honda
  • 学会等名: 第48回日本微小循環学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ARPE19細胞におけるステロイド負荷とSLC7A5発現量解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三澤宣彦、本田茂
  • 学会等名: 第126回日本眼科学会総会
• [学会発表] 中心性漿液性脈絡網膜症への光線力学療法の治療効果における遺伝因子の関連について (2022)
  • 著者名/発表者名: 三澤宣彦、居明香、平山公美子、山本学、河野剛也、本田茂
  • 学会等名: 第76回日本臨床眼科学会