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遺伝子治療による視神経の保護・再生療法の検討

研究課題

研究課題/領域番号 22K09804
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56060:眼科学関連
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

原田 知加子  公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 研究員 (20435720)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード視神経 / 緑内障 / 遺伝子治療
研究開始時の研究の概要

我が国では網膜や視神経の変性疾患による失明者が多いが、最大の要因となっているのが緑内障である。緑内障の治療では眼圧を下げる点眼薬の使用や手術を受けることが重要だが、それだけでは効果が十分でない方が一定数存在することが明らかになっている。本研究では眼圧降下以外の治療法として遺伝子治療に注目し、実験動物でその効果の検討を行って、将来的な治療法につなげることを目的としている。

研究実績の概要

我が国では網膜や視神経の変性疾患による失明者が多いが、最大の要因となっているのが緑内障である。緑内障の治療では眼圧を下げる点眼薬の使用や手術を受けることが重要だが、それだけでは効果が十分でない方が一定数存在することが明らかになっている。本研究では眼圧降下以外の治療法として遺伝子治療に注目し、実験動物でその効果の検討を行って、将来的な治療法につなげることを目的としている。すでに脳由来神経栄養因子(brain-derived neurotrophic factor; BDNF)の高親和性受容体であるTropomyosin receptor kinase Bの細胞内領域のみを細胞膜に強制発現させるアデノ随伴ウイルスベクター(AAV-iTrkB)を作製しており、これを緑内障モデルマウスに眼球内投与したところ、一回の眼球内投与だけで、BDNFの投与無しに、緑内障の進行が抑制されることを確認した。また視神経外傷モデルマウスに同ベクターを投与したところ、多くの再生した視神経軸索が視交叉に到達するほどの強力な効果が確認された。さらに上丘の外傷モデルに対しても同じAAV-iTrkBベクターを投与したところ、再生線維が切断部位を超えて上丘内に到達し, 視機性動眼反射が一部改善した。以上からAAV-iTrkBベクターを用いた遺伝子治療が、緑内障の進行抑制や、視神経外傷後の視機能回復に寄与する可能性が示された。またこのiTrkBの全身投与型ベクターを多発性硬化症モデルマウスに投与すると、脱髄の抑制が起きることも確認された。したがってiTrkBを用いた遺伝子治療は、様々な神経変性疾患にも有用な可能性がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

眼球内への遺伝子治療により、緑内障の進行抑制と視神経再生を促進可能であることを発見し、すでに論文発表を終えているが(Molecular Therapy, 2023)、さらに全身投与型ベクターを用いた遺伝子治療研究を開始して、その成果も確認できつつあるため。

今後の研究の推進方策

今後は全身投与型ベクターを用いた遺伝子治療研究を継続するなど、視機能回復に向けた研究計画をさらに進めていく予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2025 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 1件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (8件)

  • [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Asking one mechanism in glial cells during neuroinflammation2025

    • 著者名/発表者名
      Guo Xiaoli、Harada Chikako、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Neural Regeneration Research

      巻: -

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Monogenic gene therapy for glaucoma and optic nerve injury2025

    • 著者名/発表者名
      Harada Chikako、Guo Xiaoli、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Neural Regeneration Research

      巻: -

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Drug combination of topical ripasudil and brimonidine enhances neuroprotection in a mouse model of optic nerve injury2024

    • 著者名/発表者名
      Namekata Kazuhiko、Noro Takahiko、Nishijima Euido、Sotozono Akiko、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Shinozaki Youichi、Mitamura Yoshinori、Nakano Tadashi、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 154 号: 4 ページ: 326-333

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.02.011

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neuroprotection and axon regeneration by novel low-molecular-weight compounds through the modification of DOCK3 conformation2023

    • 著者名/発表者名
      Namekata Kazuhiko、Tsuji Naoki、Guo Xiaoli、Nishijima Euido、Honda Sari、Kitamura Yuta、Yamasaki Atsushi、Kishida Masamichi、Takeyama Jun、Ishikawa Hirokazu、Shinozaki Youichi、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Cell Death Discovery

      巻: 9 号: 1 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1038/s41420-023-01460-8

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Vision protection and robust axon regeneration in glaucoma models by membrane-associated Trk receptors.2023

    • 著者名/発表者名
      Nishijima E, Honda S, Kitamura Y, Namekata K, Kimura A, Guo X, Azuchi Y, Harada C, Murakami A, Matsuda A, Nakano T, Parada LF, Harada T.
    • 雑誌名

      Mol Ther.

      巻: 31 号: 3 ページ: 810-824

    • DOI

      10.1016/j.ymthe.2022.11.018

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effects of constitutively active K-Ras on axon regeneration after optic nerve injury2023

    • 著者名/発表者名
      Kiyota Naoki、Namekata Kazuhiko、Nishijima Euido、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Nakazawa Toru、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 799 ページ: 137124-137124

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2023.137124

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ASK1 signaling regulates phase-specific glial interactions during neuroinflammation2022

    • 著者名/発表者名
      Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Namekata Kazuhiko、Harada Chikako、Arai Nobutaka、Takeda Kohsuke、Ichijo Hidenori、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 6

    • DOI

      10.1073/pnas.2103812119

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of lighting environment on the degeneration of retinal ganglion cells in glutamate/aspartate transporter deficient mice, a mouse model of normal tension glaucoma2022

    • 著者名/発表者名
      Ohashi Tsutomu、Namekata Kazuhiko、Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Harada Chikako、Harada Takayuki
    • 雑誌名

      Biochemistry and Biophysics Reports

      巻: 29 ページ: 101197-101197

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2021.101197

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 改変型神経栄養因子受容体を用いた神経保護および軸索再生治療の可能性.2024

    • 著者名/発表者名
      西島義道、行方和彦、本田紗里、北村裕太、木村敦子、郭曉麗、安土ゆり子、原田知加子、野呂隆彦、中野匡、原田高幸.
    • 学会等名
      第128回日本眼科学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Neuroprotection and axon regeneration in glaucoma models by gene therapy using modified tyrosine kinase receptors.2023

    • 著者名/発表者名
      Harada T, Namekata K, Sotozono A, Shinozaki Y, Guo X, Harada C.
    • 学会等名
      26th EVER CONGRESS
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [備考] DOCK3の構造変化を起こす低分子化合物による神経保護と軸索再生

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/retina/topics/topics15.html

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 緑内障モデルにおいて病態の進行を予防し、視神経を再生する、新しい遺伝子治療ベクター

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/retina/topics/topics14.html

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 視覚病態プロジェクト

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/retina/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [備考] 緑内障モデルにおいて病態の進行を予防し、視神経を再生する、新しい遺伝子治療ベクター

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/topics/2022/1208.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] Gene therapy using neurotrophin receptor

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/english/topics/2022/e-1208.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] ASK1シグナルは神経炎症におけるグリア間相互作用を病期特異的に制御する

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/topics/2022/0201.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] ASK1 signaling regulates glial interactions

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/english/topics/2022/e-0201.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 視覚病態プロジェクト

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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