| 研究課題/領域番号 |
22K09819
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
松田 彰 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (00312348)
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| 研究分担者 |
岩本 怜 順天堂大学, 医学部, 助教 (10568207)
浅田 洋輔 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (70596626)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | ペリオスチン / マウスモデル / 緑内障濾過手術 / 緑内障 / 濾過手術 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
緑内障濾過手術の長期的な成功率は ６０－７０％ とされており、不成功例の多くで「濾過胞組織の線維化」による眼圧の再上昇が生じている。その線維化が発生する分子機序として、房水排出経路におけるマトリセルラータンパク質の１種 ペリオスチン の眼圧依存的な発現を起点に、コラーゲンをクロスリンクする Lysyl Oxidase 分子の発現亢進に伴った組織線維化の促進が考えられている。本研究ではペリオスチンを軸に緑内障手術後の濾過胞線維化の過程の分子メカニズムを詳細に解析し、ペリオスチンを標的にした濾過胞機能維持法の開発に向けた基盤を構築したい。
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| 研究実績の概要 |
POSTN分子の機能解析:POSTN欠損(KO)マウス用いて、緑内障濾過手術モデルを作成し、POSTNの存在が濾過胞形成に与える影響を野生型 マウスとの比較した。手術後３、７、１０日目の濾過胞を経時的に採取し、アジレント社製のマウス遺伝子マイクロアレイを用いて、網羅的遺伝子発現プロファイルを改正した。その結果、POSTN分子の存在は、緑内障手術後の結膜MUC5a遺伝子の発現維持に貢献していることが判明した。これはすなわち、創傷治癒時にマウス結膜における杯細胞に対してPOSTN分子が保護的に働くことを示唆する所見と考えられる。
ヒト臨床サンプルを用いた解析:濾過手術が不成功に終わった臨床症例から再手術時に得た摘出組織サンプルを用いて、濾過胞線維化部 位または前房水漏出部位におけるPOSTN発現と病態の関係を明らかにすることを試みた。また、濾過手術施行症例において術中に前房水を採取し、前房水中 のPOSTNが濾過手術後の濾過胞瘢痕化を予想するバイオマーカーとして有用かの評価を試みた。その結果、濾過胞機能不全に陥った症例の中に著明なPOSTN発現発現亢進を認める症例があることが判明した。
POSTNを標的にした治療的介入:濾過胞におけるPOSTNならびに関連分子の発現を制御することで、濾過胞の機能維持につなげる方法を実験的に探求した。POSTN抑制能力を持つ薬剤(サイクロスポリンA:CysA)を濾過手術施行時に MMCと同様結膜下に投与したところ、濾過胞の形成が促進された。現在その精密な分子メカニズムを探求中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウスモデルの解析、臨床サンプルの解析、マウスを使用した介入実験など、概ね予定通りの研究が進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度の成果をもとに来年度はより、分子メカニズムに踏み込んだ検証をしてゆく。また、遺伝子欠損マウスを用いた濾過手術モデルの解析に関しては、その成果を学術雑誌に投稿してゆく予定である。
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