| 研究課題/領域番号 |
22K09822
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56060:眼科学関連
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| 研究機関 | 日本大学 |
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研究代表者 |
長岡 泰司 日本大学, 医学部, 准教授 (00333691)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 糖尿病網膜症 / 網膜神経血管連関 / ナノ粒子点眼 / ドラッグデリバリー / 神経血管連関 / 網膜グリア機能 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
網膜微小循環障害を治療標的として新しい糖尿病網膜症(DR)治療法の開発を目指す。網膜循環改善効果を確認しているフィブラート製剤を、全身への影響を最小限にした新しい網膜へのドラッグデリバリーシステムであるナノ粒子点眼として眼局所に投与し、2型糖尿病モデルマウスにおける低侵襲眼局所治療のDR予防の有効性を検証したい。さらに前臨床試験として、よりヒトに近い大型動物であり網膜症様血管病変を呈する糖尿病ブタを用いて、ナノ粒子点眼の有用性を網膜血流および血管構築に着目して評価し、臨床試験に繋げたいと考えている。
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| 研究実績の概要 |
1) 網膜微小循環障害は糖尿病網膜症の早期病態として重要であるが、これを治療標的として新しい低侵襲糖尿病網膜症治療法の開発を目指す。糖尿病網膜症治療の有効性を定量的に評価することは長年の課題であったが、代表者は網膜血流負荷試験（フリッカー刺激、高酸素負荷）に対する眼血流増加反応が糖尿病網膜症の網膜機能異常を早期から鋭敏に捉える低侵襲診断法として有用であることを見出した。
2) これを用いて、これまでの大規模臨床研究で内服投与により糖尿病網膜症に有効性が認められ、代表者も網膜循環改善効果を確認しているフィブラート製剤を、全身への影響を最小限にした新しい網膜へのドラッグデリバリーシステムであるナノ粒子点眼として眼局所に投与し、2型糖尿病モデルマウスにおける低侵襲眼局所治療の糖尿病網膜症予防の有効性を検証した。
3) さらに前臨床試験として、よりヒトに近い大型動物であり網膜症様血管病変を呈する糖尿病ブタの経時的観察研究を行い、網膜毛細血管網の脱落や網膜血管内皮機能障害が起こることを報告した。
今後、この糖尿病ブタを用いて、ナノ粒子点眼の有用性を網膜血流および血管構築に着目して評価し、臨床試験に繋げたいと考えている。具体的には、高酸素負荷吸入による網膜血流低下反応、フリッカー刺激に対する網膜血流増加反応を網膜神経血管連関の定量的指標として、薬剤での介入により改善させるかを検討するとともに、屠殺後に網膜組織標本を作製し、免疫組織学的な検討を行い、網膜グリア細胞障害の程度や網膜内VEGF産生などを確認する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1) フェノフィブラートナノ粒子点眼を２ヶ月間投与し、糖尿病モデルマウスにおいて網膜神経連関を改善させることを確認した。(2022, Pharmaceuticals) さらに網膜組織において、血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor)産生亢進やミュラーグリア細胞の障害を抑制することを組織学的に確認した。(2022, Pharmaceuticals)
2) 糖尿病モデルブタを長期間飼育し、網膜毛細血管網が脱落し、網膜動脈血管内皮機能が障害されることを確認した(2023, Exp Eye Res)。
以上より、前臨床試験として糖尿病モデルブタに対するフェノフィブラートナノ粒子点眼を開始する準備は整ったと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
1) フェノフィブラートよりもさらに強力なPPAR-αへの作用を有するペマフィブラートのナノ粒子点眼を開発し、糖尿病マウスにて検討する。
2) 前臨床試験として糖尿病モデルブタに対するフェノフィブラートナノ粒子点眼を開始する。
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