遺伝性網膜・視神経ジストロフィの症例収拾および疾患別頻度の検討

• 研究課題/領域番号: 22K09825
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 國吉 一樹 近畿大学, 医学部, 教授 (30234470)
• 研究分担者: 林 孝彰 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (10297418) ; 近藤 寛之 産業医科大学, 医学部, 教授 (40268991) ; 松下 賢治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40437405) ; 上野 真治 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80528670)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 遺伝性網膜ジストロフィ / 先天網膜分離症 / ABCA4 / KCNV2 / 網膜電図(ERG) / 光干渉断層計検査(OCT) / 全ゲノム解析 / 網膜色素変性 / 網膜電図 / 遺伝性視神経ジストロフィ / 遺伝子検索

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は，申請者の施設に通院中の遺伝性網膜・視神経ジストロフィ(inherited retinal dystrophy/hereditary optic neuropathy, IRD/HON)患者の原因遺伝子を検索して，遺伝型と臨床型の関連を明らかにすることである．そして通院歴のあるIRD/HON患者の診療録を後ろ向きに調査して，申請者の施設（近畿大学病院）の周囲地域におけるIRD/HON各疾患とその原因遺伝子の頻度を検討することである．
本研究が遂行されれば，IRD/HONの遺伝型と臨床型について知見が増すだけではなく，本邦最初のIRD/HON疾患別の疫学的研究となる．

研究実績の概要

2023年度は，37例の遺伝性網膜ジストロフィに対して遺伝子検索を行った．その結果，17例で原因遺伝子が確定，6例で原因遺伝子は不確定（不明），残る14例は現在，原因遺伝子を検索中である．また，過去に全エクソーム解析を行って原因遺伝子が確定できなかった約200例に対して，現在，全エクソーム解析を行っている．本研究で2022年度と2023年度に判明した遺伝性網膜ジストロフィの原因遺伝子は，ABCA4が9例，EYSが５例，RDH5が4例，RHOが３例，GUCY2D，USH2A，BEST1，PROM1，PRPH2，KCNV2がそれぞれ2例ずつ，RP1，CNGA1，OPA1，CLN3，CHM，SAMD11，ARHGEF18がそれぞれ1例ずつであった．（合計40例）
これらの結果の一部は，2023年度は5編の英文論文，5回の学会口演として発表した．その内訳は，本邦8および9例目となるKCNV2遺伝子異常による錐体ジストロフィの兄妹例の報告 (Documenta Ophthalmologica)，ABCA4遺伝子異常（シュタルガルト病）の遺伝子変異と表現型 (American Journal of Ophthalmology)，日本人網膜色素変性2325例の遺伝子解析 (Journal of Medical Genetics)，先天網膜分離症の周辺部網膜のOCT所見 (Frontiers in Medicine)，KCNV2遺伝子異常に類似の画像および電気生理学的所見を示したジゴキシン網膜症の1例 (Documenta Ophthalmologica)であった．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床では，2023年度は研究代表者の施設（近畿大学眼科）へ新たに48例の遺伝性網膜ジストロフィの患者が受診し，すべての患者に詳細な臨床検査を行った．また，37例の遺伝子解析を行った．英文論文は高インパクトの雑誌を含めて5編が出版された．これらの結果から，研究は予定通りすすんでいると判断した．

今後の研究の推進方策

現在までに研究代表者の施設（近畿大学眼科）で遺伝子解析を終えた／遺伝子解析中の遺伝性網膜ジストロフィの患者とその家族は，901例である．うち，原因遺伝子の確定した患者は240例である（判明率27%）．
2024年度（最終年度）は，全エクソーム解析と全ゲノム解析をすすめ，さらに多くの患者の原因遺伝子が判明する見込みである．
2024年度は本研究の最終年度であり，目的のひとつである「大阪府南東部における変異アレルの分布」についてまとめてゆきたい．さらに，臨床所見（眼底所見，眼底自発蛍光所見，光干渉断層計検査所見，網膜電図所見，視野検査所見など）と遺伝型の関連について研究をすすめ，学会発表と論文化を行う予定である．

研究成果

• [雑誌論文] Clinical course of two siblings with potassium voltage-gated channel modifier subfamily V member 2 (KCNV2)-associated retinopathy (2024)
  • 著者名/発表者名: Sato, T., Kuniyoshi, K., Hayashi, T., Nishiwaki, H., Mizobuchi, K., & Kusaka, S.
  • 雑誌名: Documenta Ophthalmologica 巻: Apr 17 号: 3 ページ: 173-182
  • DOI: 10.1007/s10633-024-09971-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and clinical features of ABCA4-associated retinopathy in a Japanese nationwide cohort (2024)
  • 著者名/発表者名: Kei Mizobuchi1 Takaaki Hayashi, Koji Tanaka, Kazuki Kuniyosh4, Yusuke Murakami, Natsuko Nakamura, Kaoruko Torii, Atsushi Mizota, Daiki Sakai, Akiko Maeda, Taro Kominami, Shinji Ueno, Shunji Kusaka, Koji M Nishiguchi, Yasuhiro Ikeda, Mineo Kondo, Kazushige Tsunoda, Yoshihiro Hotta, Tadashi Nakano
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol. 巻: 16:264 ページ: 36-43
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2024.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease-specific variant interpretation highlighted the genetic findings in 2325 Japanese patients with retinitis pigmentosa and allied diseases (2024)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Koyanagi Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: Online ahead of print 号: 7 ページ: 613-620
  • DOI: 10.1136/jmg-2023-109750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optical coherence tomography findings of the peripheral retina in patients with congenital X-linked retinoschisis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, A., Kuniyoshi, K., Iwahashi, C., Mano, F., Hayashi, T., Kondo, H., Mizobuchi, K., Matsushita, I., Suga, A., Yoshitake, K., Nakano, T., Iwata, T., Matsumoto, C. and Kusaka, S.
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 10 ページ: 1280564-1280564
  • DOI: 10.3389/fmed.2023.1280564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fundus autofluorescence, optical coherence tomography and electroretinography abnormalities in a patient with digoxin retinopathy that resemble those in KCNV2-associated retinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagae, Y., Kuniyoshi, K., Ishibashi, M., Tanabe, F., Matsumoto, C. and Kusaka, S.
  • 雑誌名: Documenta Ophthalmologica 巻: 147 号: 2 ページ: 131-137
  • DOI: 10.1007/s10633-023-09942-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] EFFICACY OF INNER WALL RETINECTOMY FOR BULLOUS SCHISIS CAVITY HANGING OVER OR THREATENING THE MACULA IN PATIENTS WITH CONGENITAL X-LINKED RETINOSCHISIS (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwahashi C, Matsushita I, Kuniyoshi K, Kondo H, Kusaka S
  • 雑誌名: Rretina 巻: 43 号: 1 ページ: 64-71
  • DOI: 10.1097/iae.0000000000003633
• [雑誌論文] Clinical course of a Japanese girl with Leber congenital amaurosis associated with a novel nonsense pathogenic variant in NMNAT1: a case report and mini review (2022)
  • 著者名/発表者名: Kayazawa T, Kuniyoshi K, Hatsukawa Y, Fujinami K, Yoshitake K, Tsunoda K, Shimojo H, Iwata T, Kusaka S
  • 雑誌名: Ophthalmic Genet 巻: 43 号: 3 ページ: 400-408
  • DOI: 10.1080/13816810.2021.2023195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic characterization of 1210 Japanese pedigrees with inherited retinal diseases by whole‐exome sequencing (2022)
  • 著者名/発表者名: Suga Akiko、Yoshitake Kazutoshi、Fukuchi Takeo、Hatase Tetsuhisa、Horiguchi Masayuki、Shimada Yoshiaki、Tanikawa Atsuhiro、Yamamoto Shuichi、Miura Gen、Ito Nana、Murakami Akira、Fujimaki Takuro、Hotta Yoshihiro、Tanaka Koji、Iwata Takeshi、他
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 43 号: 12 ページ: 2251-2264
  • DOI: 10.1002/humu.24492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Interphotoreceptor retinoid-binding protein in the Schisis cavity fluid of a patient with congenital X-linked Retinoschisis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mano F, Sugioka K, Kuniyoshi K, Kondo H, Kusaka S
  • 雑誌名: BMC Ophthalmol 巻: 22 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s12886-021-02234-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 日本人enhanced S-cone syndromeの臨床的および遺伝学的特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林孝彰，溝渕圭，亀谷修平，國吉一樹，他
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 126 ページ: 7-18
  • 査読あり
• [学会発表] 全ゲノム解析により診断されたNPHP1関連網膜症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堂本 綾，國吉 一樹，角田 和繁，須賀 晶子，吉武 和敏，河合 洋介，大前 陽輔，徳永 勝士，川島 弘彦，藤波 芳，岩田 岳，日下 俊次
  • 学会等名: 第70回 日本臨床視覚電気生理学会
• [学会発表] 本邦における杆体一色覚の遺伝的病因と臨床的特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井岡大河，林孝彰，慈溝渕圭，角田和繁，國吉一樹，近藤寛之，太田淳也，小南太郎，西口康二，上野真治
  • 学会等名: 第70回 日本臨床視覚電気生理学会
• [学会発表] 日本人におけるABCA4関連網膜ジストロフィの臨床像および遺伝的特徴に関する全国コホート研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 溝渕 圭，林 孝彰，田中公二，國吉一樹，村上祐介，中村奈津子，角田和繁，溝田 淳，前田亜希子，鳥居薫子，小南太郎，上野真治，西口康二，池田康博，近藤峰生，堀田喜裕，中野 匡
  • 学会等名: 第62回 日本網膜硝子体学会 総会
• [学会発表] Stickler症候群の１家系 (2023)
  • 著者名/発表者名: 堂本 綾、國吉一樹、近藤寛之、松下五佳、飯森宏仁、江浦真理子、日下俊次
  • 学会等名: 第77回 日本臨床眼科学会
• [学会発表] 眼底所見が正常な錐体ジストロフィ (2023)
  • 著者名/発表者名: 國吉一樹，角田和繁，林 孝彰，永江由季，藤波 芳，須賀晶子，岩田 岳，日下俊次
  • 学会等名: 第127回 日本眼科学会 総会
• [学会発表] Longitudinal clinical course of two siblings with KCNV2-associated retinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Sato, Kazuki Kuniyoshi, Takaaki Hayashi, Hirokazu Nishiwaki, Yoshikazu Hatsukawa, Kei Mizobuchi, Ryota Tomemori, Takao Endo, Tadashi Nakano, and Shunji Kusaka
  • 学会等名: Annual Meeting of International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV)
  • 国際学会
• [学会発表] Digoxin Retinopathy that Mimics KCNV2 Retinopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagae, Kazuki Kuniyoshi, Junji Kato, Marika Ishibashi, Fumi Tanabe, Naoyuki Okamoto, Chota Matsumoto, and Shunji Kusaka
  • 学会等名: Annual Meeting of International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV)
  • 国際学会
• [学会発表] 網膜色素変性を合併する白内障手術の術前・術後の視力経過 (2022)
  • 著者名/発表者名: 永江由季，國吉一樹，他
  • 学会等名: 第126回 日本眼科学会 総会
• [学会発表] 両眼の視神経障害を合併したLeigh脳症の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田村佳菜子，國吉一樹，他
  • 学会等名: 第60回 日本神経眼科学会 総会
• [学会発表] 黄斑円孔術後に黄斑萎縮をきたした網膜色素変性の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤夕輝，國吉一樹，他
  • 学会等名: 第61回 日本網膜硝子体学会 総会
• [図書] まるごと黄斑疾患 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國吉一樹
  • 総ページ数: 304
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830656248
• [図書] 神経眼科 はじめの一歩 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國吉一樹
  • 総ページ数: 308
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830656231
• [図書] 最新 眼科画像診断パワーアップ (2023)
  • 著者名/発表者名: 國吉 一樹
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521750521
• [図書] 眼科診療ガイド 第2版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國吉一樹
  • 総ページ数: 738
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830655180
• [図書] 視能検査学 第2版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國吉一樹
  • 総ページ数: 408
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260050432
• [図書] 眼科疾患最新の治療 2022-2024 (2022)
  • 著者名/発表者名: 國吉一樹（村上晶他，編集）
  • 総ページ数: 290
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524229611