周期性斜視家系ゲノム解析による原因遺伝子の同定

• 研究課題/領域番号: 22K09848
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 仁科 幸子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児外科系専門診療部, 診療部長 (40237954)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 斜視 / 周期性斜視 / 遺伝的要因 / イノシトールリン脂質 / 難治性眼疾患 / 遺伝子変異 / 概日リズム / モデル生物

研究開始時の研究の概要

本研究では、特殊な斜視である「周期性斜視」の遺伝的要因の同定を目的とした。候補遺伝子の一つとして、神経機能と概日リズムの制御に関与する遺伝子候補を同定した。本研究では、動物培養細胞と、概日リズムを評価できるモデル生物（ゼブラフィッシュ）実験系を用いて、候補遺伝子の生理機能の解明を行う。

研究実績の概要

応募者は、国立成育医療研究センター眼科で診療活動を行い、多様な難治性眼疾患に遭遇する機会が多い。周期性斜視とは、斜視の日と斜視のない日が周期的に交代する特殊な斜視であり、原因は不明である。４８時間もしくは２４時間周期が次第に崩れて恒常性となり、手術治療を契機に斜視が軽快するがその機序も明らかでない。応募者は、本疾患の原因は遺伝的要因が関与すると考えている。本研究では、特殊な斜視である「周期性斜視」の遺伝的要因の同定を目的とした。これまでに周期性斜視８例の臨床経過を解析し、うち周期性内斜視５歳女児と周期性外斜視１０歳女児の２例のゲノム解析を行い、エクソン領域に点変異を見出している。本点変異を有する遺伝子産物Xは、ヒト統合失調症に関与すること、細胞骨格を制御する因子であること、時計遺伝子産物の発現制御に関与することが報告されている。本年度は、課題１の結果をさらに深めるために、野生型Xと変異Xを動物細胞に発現し、これらの生化学的特性の比較を行った。その結果、細胞応答に重要な役割を果たすイノシトールリン脂質に対する結合能が両者で異なることを見出した。現在、本生化学的特性の違いが細胞応答に及ぼす影響を検討中である。また、複数の眼科医に声がけをして、遺伝子Xに変異を持つ２例目の患者を探索中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

候補遺伝子に見出された変異の細胞応答に及ぼす影響の検討に進展しているため。

今後の研究の推進方策

見出した生化学的特性と細胞応答への影響、表現型である周期性斜視との関連を見出すことが大きな課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Integrator complex subunit 15 controls mRNA splicing and is critical for eye development (2023)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Azuma, Tadashi Yokoi, Taku Tanaka, Emiko Matsuzaka, Yuki Saida, Sachiko Nishina, Miho Terao, Shuji Takada, Maki Fukami, Kohji Okamura, Kayoko Maehara, Tokiwa Yamasaki, Jun Hirayama, Hiroshi Nishina, Hiroshi Handa, and Yuki Yamaguchi
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: ddad034 号: 12 ページ: 2032-2045
  • DOI: 10.1093/hmg/ddad034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term surgical outcomes of pediatric cataract?multivariate analysis of prognostic factors (2023)
  • 著者名/発表者名: Oshika Tetsuro、Endo Takao、Kurosaka Daijiro、Matsuki Naoko、Miyagi Mai、Mori Takafumi、Nagamoto Toshiyuki、Negishi Kazuno、Nishina Sachiko、Nomura Koji、Unoki Noriyuki、Yoshida Shigeo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 21645-21645
  • DOI: 10.1038/s41598-023-49166-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical presentations of acquired comitant esotropia in 5?35 years old Japanese and digital device usage: a multicenter registry data analysis study (2023)
  • 著者名/発表者名: Iimori Hirohito、Nishina Sachiko、et al.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 67 号: 6 ページ: 629-636
  • DOI: 10.1007/s10384-023-01023-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Structural Abnormalities Are Deeply Involved in the Cause of RPGRIP1-Related Retinal Dystrophy in Japanese Patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Torii K, Nishina S, Morikawa H, Mizobuchi K, Takayama M, Tachibana N, Kurata K, Hikoya A, Sato M, Nakano T, Fukami M, Azuma N, Hayashi T, Saitsu H, Hotta Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 号: 18 ページ: 13678-13678
  • DOI: 10.3390/ijms241813678
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A pediatric case of congenital stromal corneal dystrophy caused by the novel variant c.953del of the DCN gene. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morikawa H, Nishina S, Torii K, Hosono K, Yokoi T, Shigeyasu C, Yamada M, Kosuga M, Fukami M, Saitsu H, Azuma N, Hori Y, Hotta Y.
  • 雑誌名: Hum Genome Var 巻: 10 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1038/s41439-023-00239-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Uniparental Isodisomy of Chromosome 4 and 8 in Patients with Retinal Dystrophy: SRD5A3-Congenital Disorders of Glycosylation and RP1-Related Retinitis Pigmentosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Nobutaka、Hosono Katsuhiro、Nomura Shuhei、Arai Shinji、Torii Kaoruko、Kurata Kentaro、Sato Miho、Shimakawa Shuichi、Azuma Noriyuki、Ogata Tsutomu、Wada Yoshinao、Okamoto Nobuhiko、Saitsu Hirotomo、Nishina Sachiko、Hotta Yoshihiro
  • 雑誌名: Genes 巻: 13 号: 2 ページ: 359-359
  • DOI: 10.3390/genes13020359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] National survey of amblyopia treatment in Japan: comparison with amblyopia treatment study results of the pediatric eye disease investigator group (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Tsuyoshi、Miki Atsushi、Wakayama Akemi、Nishina Sachiko
  • 雑誌名: Japanese Journal of Ophthalmology 巻: 67 号: 1 ページ: 97-108
  • DOI: 10.1007/s10384-022-00968-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Myopia and acute acquired comitant esotropia in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishina S
  • 学会等名: 130th annual meeting of the Korean Ophthalmological Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Medial transposition of the lateral rectus muscle for third nerve palsy (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Yoshida T, Onishi T, Morikawa H, Hayashi S, Yokoi T.
  • 学会等名: 42nd meeting of the European Strabismus Association
  • 国際学会
• [学会発表] Acute acquired comitant esotropia in children. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishina S
  • 学会等名: 38th APAO Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 小児難治性緑内障に対するマイクロパルス経強膜的毛様体光凝固術 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子、吉田朋世、林思音、森川葉月、大西瑞恵、横井匡
  • 学会等名: 第77回日本臨床眼科学会
• [学会発表] 動眼神経麻痺に対する外直筋鼻側移動術 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子、吉田朋世、大西瑞恵、森川葉月、林思音、横井匡、富田香
  • 学会等名: 第79回日本弱視斜視学会総会
• [学会発表] Acute acquired comitant esotropia in children (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishina S
  • 学会等名: 38th APAO Congress, Kuala lumpur, Malaysia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prognosis for treatment of acute acquired comitant esotropia in younger children associated with digital device use. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Yoshida T, Hayashi S, Morikawa H, Kashizuka E, Yokoi T, Nakayama Y.
  • 学会等名: XV ISA meeting, Cancun, Mexico
  • 国際学会
• [図書] 小児の近視 診断と治療 第２版. (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子
  • 総ページ数: 296
  • 出版者: 三輪書店
• [図書] ネルソン小児科学 原著第21版 翻訳 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子
  • 総ページ数: 4264
  • 出版者: 眼科編集
• [図書] やさしい小児の眼科 (2023)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子
  • 総ページ数: 328
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] ファーストステップ！子どもの視機能をみる (2022)
  • 著者名/発表者名: 仁科幸子、林 思音
  • 総ページ数: 318
  • 出版者: 全日本病院出版会
  • ISBN: 9784865198157