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悪心・嘔吐の中枢機構の相違性解明と悪心抑制療法の開発に向けた神経生理学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 22K09900
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分57010:常態系口腔科学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

舩橋 誠  北海道大学, 歯学研究院, 教授 (80221555)

研究分担者 乾 賢  北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (40324735)
吉澤 知彦  北海道大学, 歯学研究院, 助教 (70825744)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード悪心 / 最後野 / 迷走神経 / シスプラチン / エメチン / ラット / ゲーピング / CTA / 嘔吐 / 孤束核 / 条件付け味覚嫌悪 / 味覚反応試験 / 忌避行動
研究開始時の研究の概要

本研究の最大の問いは,「腹部が気持ち悪いという心の動きである悪心と胃の内容物を吐くという反射的な運動である嘔吐が起こる中枢神経の仕組みが異なっている可能性」についてである。これは,ガン化学療法における予期性悪心・嘔吐の機序の解明や,条件付け悪心誘発の中枢機序解明と治療法の確立につながる。悪心を感じても嘔吐しない場合もあり,悪心と嘔吐を区別して発現機序を解明できれば新たな概念を作ることができる。さらに,悪心と嘔吐の新たな制御方法の創出に道を開くことができる。さらに,条件付け悪心を誘発する中枢機序が解明できれば,神経性無食欲症の発症機序の解明や摂食障害の新たな治療法の開発にも繋がる可能性がある.

研究実績の概要

エメチンは吐根の根に含まれるアルカロイドで、急性の悪心・嘔吐を誘発する。一方、抗悪性腫瘍薬のシスプラチンは副作用として、急性、遅延性および予期性の悪心・嘔吐を誘発する。エメチンもシスプラチンも腹腔内投与により内臓不快感を誘発し、サッカリンの甘味を条件刺激として味覚条件付け実験を行うと、条件付け後に再呈示したサッカリンを忌避してその摂取量が有意に減少する。サッカリンの甘味はラットにとっては本来好ましい味と認識され、条件付けを行わず自由摂取させるとサッカリン摂取量は徐々に増加する。条件付けによりサッカリン摂取量を減少させる要因には、甘味再摂取時に条件付け悪心が起こることや、その他の空間や実験条件などの文脈的条件付けによるものも想定される。条件付け悪心が起こる場合は、単に条件付け味覚忌避が起きたのではなく、条件付け味覚嫌悪も起きている。一方、サッカリン再摂取時に条件付け悪心は惹起されないでサッカリン摂取量が減少する場合は、条件付け味覚忌避だけが生じている。エメチンとシスプラチンによる条件付けで、ラットが味覚嫌悪記憶を獲得するか否かを明らかにした先行研究はなく、全く不明であった。そこで我々は、条件付け悪心の指標となるラットのゲーピング反応(口を大きく開けて、下顎切歯全体が露出している状態で、サッカリン溶液を吐き出す行動)を記録し解析を行った。味覚条件付け後にサッカリンを口腔内へ再投与する実験結果の解析を行った結果、エメチンおよびシスプラチン誘発の味覚条件付け後に、サッカリンを口腔内へ再投与すると、ゲーピング反応の回数が大幅に増加することが分かった。これにより、エメチンおよびシスプラチンは条件付け味覚忌避と条件付け味覚嫌悪の両方を誘発することが確定できた。これらの研究成果を、日本生理学会、歯科基礎医学会、米国神経科学学会で発表した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

悪心が条件付け味覚嫌悪を誘発する無条件刺激となることから、条件付け味覚嫌悪の獲得および持続時間を、悪心誘発の有無および重症度の指標として実験を遂行し、着実にデータを得ている。また、味覚反応試験を用いてゲーピング反応を記録し解析することで、条件付け悪心の有無を確定する実験系を確立した。これらの実験系に、脳の局所破壊や迷走神経切除術などを組み合わせることで、悪心が摂食・飲水行動を変容させるメカニズム解明に有効なデータを確実に取得することができている。各種制吐剤の条件付け悪心抑制効果についても、パイロットデータを得ている。さらに、悪心誘発の摂食行動への影響についても、甘味飼料を自作して、独自の条件付け実験方法を試行錯誤の末にほぼ確立できた。ゲーピング行動を解析した研究結果はPhysiology & Behavior 269 (2023) 114278に掲載された。現在、次の研究成果報告のために論文を執筆中である。以上の経過に鑑みて、本研究課題は概ね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

シスプラチン誘発条件付け味覚嫌悪が起こる機序ならびに、条件付け悪心が生じる機序をさらに深く調べるために、最後野破壊、迷走神経切除を行ったラットを用いて行動実験を行う。また、条件付け悪心誘発に対するデキサメタゾン投与、オンダンセトロン(5-HT3受容体阻害薬)投与、マロピタント(NK1受容体阻害薬)投与、イバブラジン塩酸塩錠(Hチャネル阻害薬)投与の効果を調べる。さらに、悪心誘発により条件付けられた味覚の連合記憶が、渇きと空腹感に抗って、本来好ましい味の甘味溶液や甘味飼料の摂取を忌避するメカニズムにアプローチすることを計画している。嘔吐しないラットの特性を生かして、悪心誘発による食行動変容の機序を少しずつ明らかにできている。条件付け悪心は摂食障害の重要な原因のひとつと考えられるため、本実験系を利用して、新たな食材を摂取することによる記憶の塗り替えを、摂食障害治療に応用できないか考えている。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (24件) (うち国際学会 7件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Conditioned nausea induced by cisplatin and emetine identified by a taste reactivity test in rats2023

    • 著者名/発表者名
      Su Shaoyi、Wei Zimo、Huang Helai、Yoshizawa Tomohiko、Inui Tadashi、Funahashi Makoto
    • 雑誌名

      Physiology & Behavior

      巻: 269 ページ: 114278-114278

    • DOI

      10.1016/j.physbeh.2023.114278

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chemogenetic inhibition of the bed nucleus of the stria terminalis suppresses the intake of a preferable and learned aversive sweet taste solution in male mice2023

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi Emi、Inui Tadashi、Su Shaoyi、Sato Yoshiaki、Funahashi Makoto
    • 雑誌名

      Behavioural Brain Research

      巻: 439 ページ: 114253-114253

    • DOI

      10.1016/j.bbr.2022.114253

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 悪心誘発にともなう食行動変容の機序2024

    • 著者名/発表者名
      舩橋 誠
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] サッカリンに対する条件付味覚嫌悪が甘い食べ物の摂取に及ぼす影響2024

    • 著者名/発表者名
      魏 紫茉, 黄 鶴来, 吉澤 知彦, 乾 賢, 舩橋 誠
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 味覚嫌悪学習における扁桃体中心核と分界条床核の役割2023

    • 著者名/発表者名
      乾賢、菊池媛美、舩橋誠
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 条件付け味覚嫌悪が摂食行動に及ぼす影響2023

    • 著者名/発表者名
      魏 紫茉, 黄 鶴来, 吉澤 知彦, 乾 賢, 舩橋 誠
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] サッカリン水摂取時の線条体背側部と腹側部での異なるドーパミン分泌動態2023

    • 著者名/発表者名
      吉澤知彦、舩橋誠
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Analysis of gaping reactions induced by emetine and cisplatin.2023

    • 著者名/発表者名
      M. FUNAHASHI, Z. WEI, H. HUANG, T. YOSHIZAWA, T. INUI
    • 学会等名
      北米神経科学学会(Society for Neuroscience)Neuroscience 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Effects of conditioned taste aversion to saccharin on sweet food intake.2023

    • 著者名/発表者名
      Z. WEI, H. HUANG, T. YOSHIZAWA, T. INUI, M. FUNAHASHI
    • 学会等名
      北米神経科学学会(Society for Neuroscience)Neuroscience 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Parallel implementation of working and reference memory-based reward prediction in a dual dopamine pathway to the striatum.2023

    • 著者名/発表者名
      T. YOSHIZAWA, Y. MIYAMURA, Y. OCHI, R. HIRA, M. FUNAHASHI, Y. SAKAI, Y. CUI, Y. ISOMURA
    • 学会等名
      北米神経科学学会(Society for Neuroscience)Neuroscience 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 味覚反応試験を用いたラットにおけるエメチン誘発悪心の解析2023

    • 著者名/発表者名
      蘇韶懿、菊池媛美、魏紫茉、黄鶴来、吉澤知彦、乾賢、舩橋誠
    • 学会等名
      第100回日本生理学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] The involvement of the bed nucleus of the stria terminalis in the expression of disgusting responses and fearful approaches in the retrieval of conditioned taste aversion.2023

    • 著者名/発表者名
      菊池媛美、乾賢、蘇韶懿、舩橋誠
    • 学会等名
      第100回日本生理学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 大脳基底核の二重ドーパミン系による作業記憶依存性・非依存性の報酬予測2023

    • 著者名/発表者名
      吉澤知彦、宮村裕人、越智祐太、平理一郎、舩橋 誠、酒井裕、崔翼龍、礒村宜和
    • 学会等名
      第100回日本生理学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Dexamethasone suppresses cisplatin-induced nausea in rats with area postrema lesions and bilateral subdiaphragmatic afferent vagotomy.2022

    • 著者名/発表者名
      Shaoyi Su, Emi Kikuchi, Yoshizawa T, Tadashi Inui, Makoto Funahashi
    • 学会等名
      北米神経科学学会(Society for Neuroscience)Neuroscience 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Gaping reactions induced by emetine.2022

    • 著者名/発表者名
      Makoto Funahashi, Shaoyi Su, Emi Kikuchi, Zimo Wei , Huang Helai, Tomohiko Yoshizawa, Tadashi Inui
    • 学会等名
      北米神経科学学会(Society for Neuroscience)Neuroscience 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Inhibition of neurons by the hM4Di DREADD in the bed nucleus of the stria terminalis increases disgust and anxiety in the retrieval of conditioned taste aversion.2022

    • 著者名/発表者名
      Emi Kikuchi, Tadashi Inui, Shaoyi Su, Makoto Funahashi
    • 学会等名
      北米神経科学学会(Society for Neuroscience)Neuroscience 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Activation of the neurons in the central amygdala attenuates disgust responses and reduces fearful approaches during the retrieval of conditioned taste aversion.2022

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Inui, Emi Kikuchi, Makoto Funahashi
    • 学会等名
      北米神経科学学会(Society for Neuroscience)Neuroscience 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 分界条床核の神経活動抑制は味覚嫌悪学習による不味と不安を増強する2022

    • 著者名/発表者名
      菊池媛美、乾賢、舩橋誠、佐藤嘉晃
    • 学会等名
      第81回日本矯正歯科学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 非明示的な課題ルールに基づいた報酬予測を実現するための神経基盤2022

    • 著者名/発表者名
      吉澤知彦、宮村裕人、越智祐太、平理一郎、舩橋誠、酒井裕、崔翼龍、礒村宜和
    • 学会等名
      NEURO2022(第45回日本神経科学大会)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 味覚嫌悪学習の想起時における条件刺激の摂取と接近は扁桃体中心核ニューロンの化学遺伝学的活性化によって増加する2022

    • 著者名/発表者名
      乾賢、菊池媛美、舩橋誠
    • 学会等名
      NEURO2022(第45回日本神経科学大会)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 扁桃体中心核の神経活動亢進による不味の減弱と接近動機づけの増強2022

    • 著者名/発表者名
      乾賢、菊池媛美、舩橋誠
    • 学会等名
      日本味と匂学会第56回大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 最後野破壊および横隔膜下両側迷走神経求心路切除後のシスプラチン誘発条件付け味覚嫌悪に対するデキサメタゾンの効果2022

    • 著者名/発表者名
      蘇韶懿、魏紫茉、黄鶴来、吉澤知彦、乾賢、舩橋誠
    • 学会等名
      第102回北海道医学大会生理系分科会(日本生理学会北海道地方会)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 分界条床核の神経活動抑制による味覚嫌悪学習時のリック行動と接近行動の変化2022

    • 著者名/発表者名
      菊池媛美、乾賢、蘇韶懿、魏紫茉、佐藤嘉晃、舩橋誠
    • 学会等名
      第102回北海道医学大会生理系分科会(日本生理学会北海道地方会)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 味覚嫌悪学習による不味と不安の表出は分界条床核の神経活動抑制によって増強される2022

    • 著者名/発表者名
      菊池媛美、乾賢、蘇韶懿、舩橋誠
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 扁桃体中心核の活性化は味覚嫌悪学習による嫌悪を減弱し,接近行動を増加させる2022

    • 著者名/発表者名
      乾賢、菊池媛美、舩橋誠
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ゲーピング反応測定によるエメチン誘発条件付け悪心の解析2022

    • 著者名/発表者名
      蘇韶懿、 菊池媛美、吉澤知彦、 乾賢、 舩橋誠
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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