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摂食機能の発達におけるセロトニン神経系の役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K09918
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分57010:常態系口腔科学関連
研究機関昭和大学

研究代表者

中村 史朗  昭和大学, 歯学部, 教授 (60384187)

研究分担者 井上 富雄  昭和大学, 歯学部, 名誉教授 (70184760)
弘中 祥司  昭和大学, 歯学部, 教授 (20333619)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード生後発達 / セロトニン / 三叉神経運動ニューロン / シナプス伝達 / 顎運動 / 抑制性シナプス伝達 / 摂食機能 / パッチクランプ
研究開始時の研究の概要

近年、「食べる」機能に問題を抱える子どもの割合が高まっている。吸啜から咀嚼への発達期には、これらの摂食機能を司る中枢神経機構が変化するが、同じ時期に脳内物質セロトニンを放出する神経系も発達することから、吸啜から咀嚼への発達にセロトニン神経系が重要な役割を果たす可能性が高い。本研究では、摂食機能を司る神経機構の発達に対するセロトニン神経系の役割を解明するため、①発達期マウスのセロトニン神経を遺伝子工学的に除去し、成長後の顎運動機能を解析する、②セロトニン神経除去の影響を受ける脳部位を検索する、③セロトニン神経除去により生じた顎運動機能の変化に対して、セロトニン投与による回復効果を検証する。

研究実績の概要

吸啜から咀嚼への発達時期に、情動や運動など多くの脳機能調節に働くセロトニン神経系が発達する。吸啜期でのセロトニン作動薬の脳内投与は、吸啜から咀嚼への転換時期を変化させることから、吸啜や咀嚼を司る神経基盤の生後発達機構にセロトニン神経系が何らかの役割を果たす可能性が示唆されている。本研究では、パッチクランプ法を主体とする電気生理学的手法やオプトジェネティクス等の遺伝子工学的手法を用いて、摂食運動機能を司る中枢神経機構の生後発達に対するセロトニン神経系の関与を解明することを目的とする。
吸啜や咀嚼は閉口筋や開口筋のリズミカルな活動により生じる。閉口筋、開口筋の活動はそれぞれの筋を支配する運動ニューロンによって制御されている。さらに運動ニューロンは、プレモーターニューロンからの興奮性・抑制性入力を受ける。したがって、プレモーターニューロンの生後発達様式を明らかにすることは、吸啜から咀嚼への転換機構ならびにそれに対するセロトニンの影響を解明する上で不可欠である。そこで2023年度は、プレモーターニューロンの興奮性の生後発達様式を解析した。そこで、Phox2b-EYFPラットを用いて、Phox2b陽性ニューロンからパッチクランプ記録を行い、活動電位特性を解析した。その結果、Phox2b陽性ニューロンの静止膜電位、入力抵抗、キャパシタンス、閾膜電位は生後発達期で変化はみられなかったが、活動電位の発生頻度が日齢が進むにつれて有意に増加した。また、発火頻度33 Hzを境に高頻度発火型と低頻度発火型に分類したところ、日齢が進むにつれて高頻度発火型を示す割合が増加した。以上の結果から、顎筋支配運動ニューロンに出力を送る興奮性プレモーターニューロンは生後発達に伴い興奮性が上昇することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

吸啜や咀嚼を制御する中枢神経機構は未だ不明な点が多いが、顎運動の基本パターンを生成するパターンジェネレーターが脳幹に存在することが報告されている。そのなかで、リズムジェネレーターからの出力を受けるプレモーターニューロンは顎筋支配運動ニューロンへ興奮性・抑制性出力を送り、さらに、顎筋支配運動ニューロンはこれらの出力を統合した後、最終運動指令を閉口筋・開口筋へ送る。したがって、プレモーターニューロンの生後発達様式を明らかにすることは、吸啜や咀嚼に関わる神経機構ならびにそれに対するセロトニンの影響を解析する上で不可欠である。先行研究から、三叉神経運動核の背側網様体に転写因子Phox2bを発現するニューロンが高密度で存在し、それらの大部分が三叉神経運動核に直接投射する興奮性のプレモーターニューロンであることが報告された。そこで2023年度は、Phox2b-EYFP遺伝子改変ラットを用いて、Phox2b陽性ニューロンからパッチクランプ記録を行い、活動電位特性の生後発達変化を解析した。その結果、Phox2b陽性ニューロンの静止膜電位、入力抵抗、キャパシタンス、閾膜電位は生後2~5日齢、9~12日齢、14~18日齢間で差はみられなかったが、活動電位の発生頻度が生後2~5日齢よりも14~18日齢で著しく高いことが示された。また我々の先行研究をもとに、ニューロンを発火頻度33 Hzを境に高頻度発火型と低頻度発火型に分類したところ、14~18日齢で高頻度発火型を示す割合が高い結果となった。以上の結果から、顎筋支配運動ニューロンに出力を送る興奮性プレモーターニューロンは生後発達に伴い興奮性が上昇することが示唆された。以上より、研究成果は順調に得られている状況である。

今後の研究の推進方策

2023年度には、プレモーターニューロンの興奮性の生後変化が示された。そこで2024年度には、生後発達期ラットを用いてプレモーターニューロンの活動電位特性に対するセロトニンの効果をパッチクランプ法により解析し、摂食運動機能に関わる局所神経回路に対するセロトニンの役割を検討する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Extracellular high molecular weight α-synuclein oligomers induce cell death by disrupting the plasma membrane2023

    • 著者名/発表者名
      Ito Naohito、Tsuji Mayumi、Adachi Naoki、Nakamura Shiro、Sarkar Avijite Kumer、Ikenaka Kensuke、Aguirre Cesar、Kimura Atsushi Michael、Kiuchi Yuji、Mochizuki Hideki、Teplow David B.、Ono Kenjiro
    • 雑誌名

      npj Parkinson's Disease

      巻: 9 号: 1 ページ: 139-139

    • DOI

      10.1038/s41531-023-00583-0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Optical imaging of neurons related to fictive swallowing using GCaMP6f in an arterially perfused rat preparation2023

    • 著者名/発表者名
      Koyama Shiori、Nakayama Kiyomi、Mochizuki Ayako、Dantsuji Masanori、Nakamura Shiro、Maki Koutaro、Inoue Tomio
    • 雑誌名

      Journal of Oral Biosciences

      巻: 65 号: 1 ページ: 126-131

    • DOI

      10.1016/j.job.2023.01.009

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Curcumin Derivative GT863 Protects Cell Membranes in Cytotoxicity by Aβ Oligomers2023

    • 著者名/発表者名
      Momma Yutaro、Tsuji Mayumi、Oguchi Tatsunori、Ohashi Hideaki、Nohara Tetsuhito、Ito Naohito、Yamamoto Ken、Nagata Miki、Kimura Atsushi Michael、Nakamura Shiro、Kiuchi Yuji、Ono Kenjiro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 4 ページ: 3089-3089

    • DOI

      10.3390/ijms24043089

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intrinsic properties and synaptic connectivity of Phox2b-expressing neurons in rat rostral parvocellular reticular formation2021

    • 著者名/発表者名
      Kajiwara Risa、Nakamura Shiro、Ikeda Keiko、Onimaru Hiroshi、Yoshida Atsushi、Tsutsumi Yumi、Nakayama Kiyomi、Mochizuki Ayako、Dantsuji Masanori、Nishimura Akiko、Tachikawa Satoshi、Iijima Takehiko、Inoue Tomio
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: - ページ: 41-51

    • DOI

      10.1016/j.neures.2021.12.009

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 顎運動を司る運動ニューロンにおける興奮性・抑制性シナプス伝達機構の生後発達2024

    • 著者名/発表者名
      中村史朗
    • 学会等名
      第101回日本生理学会大会,他学会連携委員会企画シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] in vivoカルシウムイメージングによる咀嚼時大脳皮質活動パターンの解析2023

    • 著者名/発表者名
      片桐崇史,橘吉寿,中山希世美,望月文子,壇辻昌典,井上富雄,中村史朗
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 動脈灌流ラットにおいて上喉頭神経刺激により誘発された嚥下時神経活動へのグレリンの効果2023

    • 著者名/発表者名
      石黒光哲,中山希世美,中村史朗,望月文子,壇辻昌典,井上富雄
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 咀嚼時における大脳皮質ニューロンのin vivoイメージング解析2023

    • 著者名/発表者名
      片桐崇史,橘吉寿,中山希世美,望月文子,壇辻昌典,井上富雄,中村史朗
    • 学会等名
      第14回三叉神経領域の感覚―運動統合機構研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 光遺伝学を用いたセロトニン神経の活性化による咀嚼運動への影響2023

    • 著者名/発表者名
      壇辻昌典,望月文子,中山希世美,田中謙二,中村史朗,井上富雄
    • 学会等名
      第14回三叉神経領域の感覚―運動統合機構研究会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ラット閉口筋および開口筋運動ニューロンにおける抑制性シナプス伝達の生後発達変化2022

    • 著者名/発表者名
      野口毅,中村史朗,中山希世美,望月文子,壇辻昌典,井上富雄
    • 学会等名
      日本顎口腔機能学会第67回学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Distinct developmental features of excitatory and inhibitory input to motoneurons innervating jaw-closing and jaw-opening muscles2022

    • 著者名/発表者名
      Nakamura S, Noguchi T, Kajiwara R, Nakayama K, Mochizuki A, Dantsuji M, Sarkar AK, Inoue T
    • 学会等名
      第45回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 三叉神経中脳路核の末梢ニューロンマーカー・イオンチャネル発現2022

    • 著者名/発表者名
      田上聖章,黄地健仁,木村麻記,倉島竜哉,石井武展,中村史朗,井上富雄,澁川義幸,西井康
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 歯根膜固有感覚を支配する三叉神経中脳路核ニューロンの機械感受性の検討2022

    • 著者名/発表者名
      権洗眞,黄地健仁,木村麻記,中村史朗,井上富雄,澁川義幸,一戸達也
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 顎運動制御におけるセロトニン神経系の役割2022

    • 著者名/発表者名
      壇辻昌典,中村史朗,中山希世美,望月文子,井上富雄
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 生後発達期における閉口筋・開口筋運動ニューロンの興奮性および抑制性シナプス入力2022

    • 著者名/発表者名
      中村史朗,野口毅,梶原里紗,中山希世美,望月文子,壇辻昌典,井上富雄
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Differential postnatal development of excitatory and inhibitory synaptic inputs to jaw-closing and jaw-opening motoneurons2022

    • 著者名/発表者名
      Inoue T, Noguchi T, Kajiwara R, Nakayama K, Mochizuki A, Dantsuji M, Nakamura S
    • 学会等名
      Society for Neuroscience 52nd annual meeting
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 嚥下様神経活動へのグレリンの影響2022

    • 著者名/発表者名
      石黒光哲,中山希世美,中村史朗,望月文子,壇辻昌典,伊原良明,井上富雄
    • 学会等名
      第69回昭和大学学士会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 除脳ラットの動脈潅流標本を用いた嚥下関連ニューロンの光学的解析2022

    • 著者名/発表者名
      小山栞,中山希世美,中村史朗,望月文子,壇辻昌典,槇宏太郎,井上富雄
    • 学会等名
      第69回昭和大学学士会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] αシヌクレインプロトフィブリルによる神経細胞障害機序の解明2022

    • 著者名/発表者名
      井藤尚仁,辻まゆみ,中村史朗,安達直樹,小口達敬,木村篤史,門馬佑太郎,野原哲人,大橋英朗,山本謙,村上秀友,木内祐二
    • 学会等名
      第69回昭和大学学士会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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