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関節リウマチ患者由来ACPAと歯周病原菌関連タンパクによる歯周組織破壊機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K09983
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分57030:保存治療系歯学関連
研究機関広島大学

研究代表者

應原 一久  広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (80550425)

研究分担者 庄子 幹郎  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (10336175)
小澤 龍彦  富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (10432105)
平田 信太郎  広島大学, 病院(医), 教授 (90525461)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード歯周炎 / 関節リウマチ / ACPA / 自己抗体 / 歯周病 / Porphyromonas gingivalis
研究開始時の研究の概要

本研究課題では歯周炎の増悪に関節リウマチ(RA)で上昇する病原因子が関与している可能性に焦点を当てる。具体的には、シトルリン化タンパク質(CP)について、①RA患者で上昇している内因性CP(eCP)、Pgが生成するCP(pCP)、②これらと結合する自己抗体(anti-citrullinated peptide/protein antibody : ACPA)、③両者からなる免疫複合体が歯周組織の炎症、歯槽骨破壊に影響しているのかin vitro、in vivoで検討する。また、歯周炎患者歯周組織中のeCP、pCP量を測定し、歯周炎活動度、RA発症リスクの新たなマーカー構築を目指す。

研究実績の概要

これまでに歯周炎が全身疾患に悪影響を及ぼすことが明らかになり、歯周炎治療が健康寿命の延伸、QOLの向上に寄与するといったエビデンスが構築されてきた。関節リウマチ(RA)増悪には歯周炎(Porphyromonas gingivalis (Pg)感染)に関連する様々な病原因子が関与している。また、臨床的にRA治療が歯周炎臨床症状を改善するという報告があるがそのメカニズムは明らかにされていない。そこで、本研究課題では歯周炎の増悪にRAで上昇する病原因子が関与している可能性に焦点を当てる。具体的には、シトルリン化タンパク質(CP)について、①RA患者で上昇している内因性CP(eCP)、Pgが生成するCP(pCP)、②これらと結合する自己抗体(anti-citrullinated peptide/protein antibody : ACPA)、③両者からなる免疫複合体が歯周組織の炎症、歯槽骨破壊に影響しているのかin vitro、in vivoで検討する。また、歯周炎患者歯周組織中のeCP、pCP量を測定し、歯周炎活動度、RA発症リスクの新たなマーカー構築を目指す。本研究課題の成果から歯周炎の新規病態解明と、歯周炎治療の新規ターゲットの開発が期待できる。
本年度は免疫複合体が破骨細胞形成に影響しているのか、ACPA単独、ACPAとCPで形成される免疫複合体で検討したところ、ACPA単独でも破骨細胞分化が更新することがわかった。次年度も引き続きこのメカニズム解明を行う。また次年度予定している、SKGマウスの動物実験系の確立を行い、ACPAを歯周炎モデルマウスに投与することで、これまで明らかになっていた関節リウマチの増悪だけではなく、歯周炎による歯周組織破壊も亢進することを突き止める。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は主に、ACPA、ACPAとCPで形成される破骨細胞分化についてin vitroで検討した。ACPA単独でも破骨細胞分化が認められることから、そのメカニズムについて検討した。当初は免疫複合体のみで破骨細胞分化が亢進すると予想したが、抗体のみでの亢進は新規知見であり、実験系が単純であることからメカニズム解明の研究がスムーズに行えた。また、次年度予定している動物実験系の確立も進めることができたので、予定通りの研究が進行できると考えられる。

今後の研究の推進方策

次年度は、これまで進めてきたin vitroの研究に加えて、SKGマウスを用いた動物実験を予定している。ACPAを投与することで、通常の歯周炎モデルより歯周組織の破壊が亢進するか検討する。検討項目としては、歯周組織中の投与した抗体量をELISA法で定量したり、組織切片を蛍光免疫染色することで検討する。また、CPが実際に歯周組織に局在しているのか、歯肉溝滲出液(GCF)中、歯周外科時の余剰歯肉、血清中のCP定量、組織中の局在を検討する。さらに、現在広島大学病院リウマチ膠原病科と共同でRAと初めて診断された患者(ACPA陽性)について血清を採取している(E-1976)。この患者血清中のACPAについて、糖鎖抗原の種類についてLC/MS、二次元核磁気共鳴 (NMR) 分光法で解析する。さらに、ACPA修飾タイプと歯周炎臨床症状(PISA、歯周病原細菌血清抗体価)との相関を検討する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 3件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 12件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] Nova Southeastern University(米国)

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      2023 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Nova Southeastern University(米国)

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  • [雑誌論文] Predictive factors of periodontal regeneration outcomes using rhFGF‐2: A case control study2024

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Shinji、Ueda Tomoya、Nakashima Fuminori、Ninomiya Yurika、Yasuda Keisuke、Sasaki Shinya、Hamamoto Yuta、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Mihara Naoki、Kakimoto Naoya、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Periodontal Research

      巻: - 号: 4 ページ: 679-688

    • DOI

      10.1111/jre.13259

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Periodontal tissue regeneration with cementogenesis after application of brain‐derived neurotrophic factor in 3‐wall inflamed intra‐bony defect2024

    • 著者名/発表者名
      Kiyota Mari、Iwata Tomoyuki、Hasegawa Naohiko、Sasaki Shinya、Taniguchi Yuri、Hamamoto Yuta、Matsuda Shinji、Ouhara Kazuhisa、Takeda Katsuhiro、Fujita Tsuyoshi、Kurihara Hidemi、Kawaguchi Hiroyuki、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Periodontal Research

      巻: - 号: 3 ページ: 530-541

    • DOI

      10.1111/jre.13244

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      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Periostin regulates integrin expression in gingival epithelial cells2024

    • 著者名/発表者名
      Hirata Reika、Iwata Tomoyuki、Fujita Tsuyoshi、Nagahara Takayoshi、Matsuda Shinji、Sasaki Shinya、Taniguchi Yuri、Hamamoto Yuta、Ouhara Kazuhisa、Kudo Yasusei、Kurihara Hidemi、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Oral Biosciences

      巻: 66 号: 1 ページ: 170-178

    • DOI

      10.1016/j.job.2023.11.009

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      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mechanosignaling YAP/TAZ-TEAD Axis Regulates the Immunomodulatory Properties of Mesenchymal Stem Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshii Hiroki、Kajiya Mikihito、Yoshino Mai、Morimoto Shin、Horikoshi Susumu、Tari Misako、Motoike Souta、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Ando Toshinori、Yoshimoto Tetsuya、Shintani Tomoaki、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Stem Cell Reviews and Reports

      巻: 20 号: 1 ページ: 347-361

    • DOI

      10.1007/s12015-023-10646-7

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Extracellular Release of Citrullinated Vimentin Directly Acts on Osteoclasts to Promote Bone Resorption in a Mouse Model of Periodontitis2023

    • 著者名/発表者名
      Shindo Satoru、Pierrelus Roodelyne、Ikeda Atsushi、Nakamura Shin、Heidari Alireza、Pastore Maria Rita、Leon Elizabeth、Ruiz Sunniva、Chheda Harsh、Khatiwala Rhea、Kumagai Tomoki、Tolson George、Elderbashy Islam、Ouhara Kazuhisa、Han Xiaozhe、Hernandez Maria、Vardar-Sengul Saynur、Shiba Hideki、Kawai Toshihisa
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 12 号: 8 ページ: 1109-1109

    • DOI

      10.3390/cells12081109

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A Cartilaginous Construct with Bone Collar Exerts Bone-Regenerative Property Via Rapid Endochondral Ossification2023

    • 著者名/発表者名
      Morimoto Shin、Kajiya Mikihito、Yoshii Hiroki、Yoshino Mai、Horikoshi Susumu、Motoike Souta、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Ando Toshinori、Yoshimoto Tetsuya、Shintani Tomoaki、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Stem Cell Reviews and Reports

      巻: 19 号: 6 ページ: 1812-1827

    • DOI

      10.1007/s12015-023-10554-w

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In Situ Raman Analysis of Biofilm Exopolysaccharides Formed in Streptococcus mutans and Streptococcus sanguinis Commensal Cultures2023

    • 著者名/発表者名
      Pezzotti Giuseppe、Ofuji Satomi、Imamura Hayata、Adachi Tetsuya、Yamamoto Toshiro、Kanamura Narisato、Ohgitani Eriko、Marin Elia、Zhu Wenliang、Mazda Osam、Togo Azusa、Kimura Satoshi、Iwata Tadahisa、Shiba Hideki、Ouhara Kazuhisa、Aoki Takashi、Kawai Toshihisa
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 7 ページ: 6694-6694

    • DOI

      10.3390/ijms24076694

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] N-glycan in the variable region of monoclonal ACPA (CCP-Ab1) promotes the exacerbation of experimental arthritis2023

    • 著者名/発表者名
      Kawataka Masatoshi、Ouhara Kazuhisa、Kobayashi Eiji、Shinoda Koichiro、Tobe Kazuyuki、Fujimori Ryousuke、Mizuno Noriyoshi、Sugiyama Eiji、Ozawa Tatsuhiko、Kishi Hiroyuki
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: - 号: 12 ページ: 3968-3977

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kead130

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship Between Periodontitis and Atrial Fibrosis in Atrial Fibrillation2023

    • 著者名/発表者名
      Miyauchi Shunsuke、Nishi Hiromi、Ouhara Kazuhisa、Tokuyama Takehito、Okubo Yousaku、Okamura Sho、Miyamoto Shogo、Oguri Naoto、Uotani Yukimi、Takasaki Taiichi、Katayama Keijiro、Furusho Hisako、Miyauchi Mutsumi、Takahashi Shinya、Hiyama Toru、Nakano Yukiko
    • 雑誌名

      JACC: Clinical Electrophysiology

      巻: 9 号: 1 ページ: 43-53

    • DOI

      10.1016/j.jacep.2022.08.018

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-Inflammatory Effects of Geniposidic Acid on Porphyromonas gingivalis-Induced Periodontitis in Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Tamura Tetsuya、Zhai Ruoqi、Takemura Tasuku、Ouhara Kazuhisa、Taniguchi Yuri、Hamamoto Yuta、Fujimori Ryousuke、Kajiya Mikihito、Matsuda Shinji、Munenaga Syuichi、Fujita Tsuyoshi、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 10 号: 12 ページ: 3096-3096

    • DOI

      10.3390/biomedicines10123096

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Periapical lesion following Cnm-positive Streptococcus mutans pulp infection worsens cerebral hemorrhage onset in an SHRSP rat model2022

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi Yuri、Ouhara Kazuhisa、Kitagawa Masae、Akutagawa Keiichi、Kawada-Matsuo Miki、Tamura Tetsuya、Zhai Ruoqi、Hamamoto Yuta、Kajiya Mikihito、Matsuda Shinji、Maruyama Hirofumi、Komatsuzawa Hitoshi、Shiba Hideki、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Immunology

      巻: 210 号: 3 ページ: 321-330

    • DOI

      10.1093/cei/uxac094

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulation of osteogenesis in bone marrow‐derived mesenchymal stem cells via histone deacetylase 1 and 2 co‐cultured with human gingival fibroblasts and periodontal ligament cells2022

    • 著者名/発表者名
      Iwata Tomoyuki、Kaneda‐Ikeda Eri、Takahashi Keita、Takeda Katsuhiro、Nagahara Takayoshi、Kajiya Mikihito、Sasaki Shinya、Ishida Shu、Yoshioka Minami、Matsuda Shinji、Ouhara Kazuhisa、Fujita Tsuyoshi、Kurihara Hidemi、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Periodontal Research

      巻: 58 号: 1 ページ: 83-96

    • DOI

      10.1111/jre.13070

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clumps of mesenchymal stem cells/extracellular matrix complexes directly reconstruct the functional periodontal tissue in a rat periodontal defect model2022

    • 著者名/発表者名
      Sone Hisakatsu、Kajiya Mikihito、Takeda Katsuhiro、Sasaki Shinya、Horikoshi Susumu、Motoike Souta、Morimoto Shin、Yoshii Hiroki、Yoshino Mai、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Matsuda Shinji、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine

      巻: 16 号: 10 ページ: 945-955

    • DOI

      10.1002/term.3343

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Masticatory dysfunction in patients with diabetic neuropathy: A cross-sectional study2022

    • 著者名/発表者名
      Hamamoto Yuta、Ouhara Kazuhisa、Miyagawa Tsuyoshi、Shintani Tomoaki、Komatsu Nao、Kajiya Mikihito、Matsuda Shinji、Fujita Tsuyoshi、Sasaki Shinya、Iwata Tomoyuki、Ohno Haruya、Yoneda Masayasu、Mizuno Noriyoshi、Kurihara Hidemi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 17 号: 6 ページ: e0269594-e0269594

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0269594

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Xenotransplantation of cryopreserved human clumps of mesenchymal stem cells/extracellular matrix complexes pretreated with IFN-γ induces rat calvarial bone regeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Tomoya、Kajiya Mikihito、Horikoshi Susumu、Yoshii Hiroki、Yoshino Mai、Motoike Souta、Morimoto Shin、Sone Hisakatsu、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Matsuda Shinji、Mizuno Noriyoshi
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 20 ページ: 117-125

    • DOI

      10.1016/j.reth.2022.04.003

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Oral infection (periodontal disease, peri-implantitis) and Systemic Disease2023

    • 著者名/発表者名
      Kazuhisa Ouhara
    • 学会等名
      7th JSMID and 1st COMID
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 歯周病原細菌Porphyromonas gingivalis感染が影響する関節リウマチとSDGs2022

    • 著者名/発表者名
      應原 一久
    • 学会等名
      第76回 NPO法人 日本口腔科学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] porphyromonas gingivalis由来ジンジパイン抗体の歯周組織破壊への影響についての検討2022

    • 著者名/発表者名
      田村 哲也、應原 一久, Ruoqi Zhai, 竹村 翼, 谷口 友梨, 濱本 結太, 藤森 良介, 加治屋 幹人, 松田 真司, 宗永 修一, 藤田 剛, 水野 智仁
    • 学会等名
      第65回 秋季日本歯周病学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Cnm陽性Streptococcus mutans歯髄感染が脳出血を誘導するメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      谷口 友梨、應原 一久、北川 雅恵、松尾 美樹、濱本 結太、加治屋 幹人、松田 真司、丸山 博文、小松澤 均、柴 秀樹、水野 智仁
    • 学会等名
      日本歯科保存学会2022年度(秋季)学術大会(第157回)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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