| 研究課題/領域番号 |
22K10181
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
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| 研究機関 | 日本歯科大学 |
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研究代表者 |
佐久間 要 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 講師 (70733319)
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| 研究分担者 |
小川 徹也 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40334940)
田中 彰 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 教授 (60267268)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | PD-L1 / 局所少量投与 / CD８ / 超選択的動注化学療法 / 免疫療法 / CTL |
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| 研究開始時の研究の概要 |
口腔癌に対して免疫チェックポイント阻害剤(ICI)の抗PD-L1抗体と抗CD4 抗体を浅側頭動脈から挿入した超選択的動注カテーテルより，腫瘍部と頸部リンパ節へ直接少量投与することで，CTL(細胞傷害性T細胞)の頸部リンパ節を起点とした再循環を誘起する新規治療法の確立である。超選択的動注療法は，頸部リンパ節を含めたがん組織内に特異的に高濃度の薬剤投与が可能であり，腫瘍免疫抑制を促進するCD4+T細胞を, ICIの局所高濃度で直接ブロックすることでリンパ節を中心にCTLの高活性が起こる。舌癌リンパ節転移モデルを用いて薬剤を頸動脈から少量局所投与と静脈全身投与を行い免疫環境を解析する。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は，進行口腔癌に対して免疫チェックポイント阻害剤(ICI)である抗PD-L1抗体を浅側頭動脈から挿入した超選択的動注カテーテルより，腫瘍部と頸部リンパ節へ直接少量投与することで，CTL（細胞傷害性T細胞）の頸部リンパ節を起点とした再循環を誘起する新規治療法の確立である. 蛍光遺伝子であるルシフェラーゼを導入した高転移マウス口腔扁平上皮癌を, 同系統マウス舌へ移植し，頸部転移リンパ節マウスモデルを作製する. 腫瘍の局在を明らかにした上で，全身投与と局所少量投与抗CD4抗体と抗PD-L1抗体を頸静脈から局所少量投与を行うことで，リンパ節でのCTLの活性・増殖を確認可能とする. 申請者は，進行口腔癌における免疫動注療法の基礎的実験として，抗CD4/PD-L1抗体の単剤，併用低用量の局所投与を行う. また，舌癌，所属リンパ節，血液中の免疫応答および抗腫瘍効果を解析し明らかにする. 現在予備実験で, PD-L1の局所投与実験として，マウス背部モデルを用いて抗PD-L1抗体薬を低用量局所投与と通常量全身投与を行い抗腫瘍効果および摘出腫瘍を用いて免疫学的に検索を行っている．方法は，マウス頬粘膜OSCC株(Sq-1979)および抗マウスPD-L1抗体を使用した.Sq-1979をマウス背部へ移植後,Control群と低用量局所投与群,全身通常量投与群に群分けし,抗腫瘍効果および体重変動を確認した．さらに，免疫染色およびRT-PCRにて腫瘍組織を確認し，real-time PCR法にて発現量の比較を行った.抗PD-L1抗体局注群および全身群は,Control群と比較し有意に抗腫瘍効果を認め(p＜0.01),また3群とも大きな体重変動は認めなかった. 全身通常量投与と同程度の抗腫瘍効果が得られる可能性が示唆された.
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
現在トランスレーショナルリサーチとして, マウス実験における局所少量投与実験を行っている．マウスに細胞株が定着するのに時間を要したが、概ね順調に研究は進展していると考える．
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| 今後の研究の推進方策 |
頸部への局所少量投与実験がうまくいったので, 蛍光遺伝子であるルシフェラーゼを導入した高転移マウス口腔扁平上皮癌を, 同系統マウス舌へ移植し，頸部転移リンパ節マウスモデルを作製する予定である．腫瘍の局在を明らかにした上で，全身投与と局所少量投与抗PD-L1抗体を頸静脈から局所少量投与を行うことで，リンパ節でのCTLの活性・増殖を確認可能とする. 進行口腔癌における免疫動注療法の基礎的実験として，抗PD-L1抗体の単剤，併用低用量の局所投与を行い，リンパ節転移を含めた抗腫瘍効果を全身投与との相違を比較し明らかにする. また，舌癌，所属リンパ節，血液中の免疫応答および抗腫瘍効果を解析し明らかにする.
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