歯肉・歯根膜線維芽細胞の運命決定に関わるエピゲノム制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22K10257
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57070:成長および発育系歯学関連
• 研究機関: 鶴見大学
• 研究代表者: 中村 芳樹 鶴見大学, 名誉教授 (10097321)
• 研究分担者: 遠山 俊之介 鶴見大学, 歯学部, 学部助手 (10908940) ; 和田 悟史 金沢医科大学, 医学部, 講師 (20581119) ; 菅崎 弘幸 鶴見大学, 歯学部, 准教授 (30333826) ; 勝又 裕太 鶴見大学, 歯学部, 非常勤講師 (70886423) ; 石川 美佐緒 鶴見大学, 歯学部, 講師 (90582445)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 歯周病 / 歯周組織 / 歯肉 / 歯根膜 / 線維芽細胞 / 細胞運命 / エピゲノム / エピゲノム制御 / ヒストン / メチル化 / 遺伝子発現 / 細胞分化 / 運命決定 / 運命 / 分化 / 骨芽細胞

研究開始時の研究の概要

歯肉固有層の線維芽細胞（GF）と歯根膜線維芽細胞(PDLF)はともに形態的には非常に類似しているがGFは骨芽細胞分化能を持たないのに対し、PDLFは骨芽細胞分化能を有し、両者は機能的に大きく異なる。申請者らのこれまでのGFとPDLFの機能相違についての研究で得られたデータから研究仮説として、「PDLFではヒストンメチル化により特定の転写因子発現が抑制されており、その抑制が骨芽細胞分化の必須因子発現に不可欠である」と推察された。本研究課題では、PDLFではヒストンメチル化により特定の転写因子発現が抑制されており、その抑制が骨芽細胞分化の必須因子発現に不可欠である」と仮説を立てその検証を行う。

研究実績の概要

日本は世界有数の超高齢社会に突入し、健康寿命延伸が喫緊の課題となっている。歯科領域において、加齢とともに罹患率が増加する歯周病は、50歳以降の成人における歯の喪失原因の最たるものである。歯の喪失は咀嚼摂食機能を妨げ、QOLの著しい低下を招く。したがって、歯周病の予防・治療法の開発は、超高齢社会における健康寿命の延伸に直結する重要な研究課題である。
歯周組織は歯槽骨、歯肉、歯根膜組織などで構成され、発生学的には歯小嚢由来とされている。このうち、歯肉固有層の線維芽細胞（GF）と歯根膜線維芽細胞（PDLF）は形態的には類似しているが、GFは骨芽細胞分化能を持たないのに対し、PDLFは骨芽細胞分化能を有するなど、機能的に大きく異なる。我々は、このGFとPDLFの機能の相違に、遺伝子発現のエピゲノム制御が関連するという仮説を立て、研究を行ってきた。
現在までに得られた結果は以下の通りである。1) ヒストンH3K9メチル化修飾はGFよりもPDLFで高い。2) ヒストンメチル化酵素G9a・Glpの発現も、GFよりもPDLFで高い。3) NCBIのGene expression omnibusを用いたin silicoマイクロアレイ解析で、GFとPDLFではforkhead box familyなど転写因子群を中心とした遺伝子発現に相違があった。
これらの結果から、PDLFではヒストンメチル化により特定の転写因子発現が抑制されており、その抑制が骨芽細胞分化の必須因子発現に不可欠である可能性が示唆された。本研究課題では、この作業仮説を検証し、GFとPDLFの機能的相違をもたらすエピゲノム制御機構の解明を目的とする。本研究の成果は、歯周病の新たな予防・治療法の開発につながる可能性を秘めており、超高齢社会における健康寿命の延伸に寄与することが期待される。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

エピゲノム解析を進める上で、研究代表者・分担者ともに時間リソースを本研究課題になかなか割くことができない状況となり、研究遂行におくれが生じている。

今後の研究の推進方策

より効率的な研究遂行を目指し、研究代表者・分担者ともに一丸となって研究を遂行する。

研究成果

• [雑誌論文] Mandibular Endochondral Growth Is Specifically Augmented by Nutritional Supplementation with Myo-Inositol Even in Rabbits (2024)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Miho、Kanzaki Hiroyuki、Tohyama Syunnosuke、Ida Tomomi、Ishikawa Misao、Katsumata Yuta、Arai Chihiro、Wada Satoshi、Manase Shugo、Tomonari Hiroshi
  • 雑誌名: Dentistry Journal 巻: 12 号: 3 ページ: 49-49
  • DOI: 10.3390/dj12030049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early diagnosis of aortic calcification through dental X-ray examination for dental pulp stones (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Misao、Kanzaki Hiroyuki、Kodera Ryo、Sekimizu Takehiro、Wada Satoshi、Tohyama Syunnosuke、Ida Tomomi、Shimoyama Miho、Manase Shugo、Tomonari Hiroshi、Kuroda Noriyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 18576-18576
  • DOI: 10.1038/s41598-023-45902-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 下顎頭軟骨における抗酸化酵素発現の低下はエピジェネティックに制御される (2023)
  • 著者名/発表者名: 下山美保、菅崎弘幸、井田知美、真瀬崇吾、遠山俊之介、勝又裕太、友成博
  • 学会等名: 第82回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 全エクソーム解析を用いた希少疾患「MCHDF」責任遺伝子候補の同定 Identification of candidate responsible genes for the rare disease MCHDF using whole exome analysis (2023)
  • 著者名/発表者名: 狩谷千尋、菅崎弘幸、伊藤由美、里村一人、友成博
  • 学会等名: 第82回日本矯正歯科学会学術大会