• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

ケモプロテオミクスと分子動力学シミュレーションによるがん予防創薬基盤の創製

研究課題

研究課題/領域番号 22K10489
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

渡邉 元樹  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40723581)

研究分担者 亀田 倫史  国立研究開発法人産業技術総合研究所, 情報・人間工学領域, 上級主任研究員 (40415774)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードがん予防 / セサミノール / ペリリルアルコール / ケモプロテオミクス / 分子動力学シミュレーション / 天然化合物 / がん予防学 / がん腫瘍学 / 食品成分
研究開始時の研究の概要

世界的にみても、これまでに実践的ながん予防創薬法を確立した例がないのが現状である。本研究課題は、ケモプロテオミクスを用いて、がん予防標的分子を明らかにすると同時に、スーパーコンピューターを用いた、タンパク質-化合物の結合予測スクリーニングの先端技術(分子動力学シミュレーション)を取り入れることで、がん予防創薬に必要なヒット化合物を一挙に得ることが可能となり、得られたヒット化合物を最適化することで、迅速かつ効率的にリード化合物を見出すことを目標とする。以上の創薬戦略は、がん化学予防の社会実装を視野に入れた、世界的にみても類を見ない全く新しい独自のがん予防創薬基盤の創製になりうるものと考えている。

研究実績の概要

初年度はケモプロテオミクスの手法により、がん予防物質として期待されるゴマ油含有成分sesaminolとシソやハーブの含有成分perillyl alcohol (POH)に共通に結合する標的タンパク質として、ribosomal protein S5 (RPS5)を同定し、①siRNAを用いたRPS5の発現枯渇実験や、②公共データベースを用いたRPS5の発現量とがん患者の予後の相関性解析、③スーパーコンピューターを用いた、RPS5とsesaminolやPOHとのドッキングシミュレーションといった多様な角度から、RPS5の機能解析を行い、RPS5が腫瘍抑制のための標的分子となりうる新規の知見を示した。引き続いて、本年度は、sesaminol及びPOHの、もう一つの共通の結合タンパク質として同定したadenine nucleotide translocase 2 (ANT2)にフォーカスして解析を進めた。ANT2はミトコンドリア内膜タンパク質として知られる一方、既に乳がん等のがんにおいて高発現しているがん関連タンパク質としても報告されている。そこで今回、我々はエストロゲンレセプター(ERα)陽性ヒト乳がん細胞株を用いて、ANT2の機能解析を行った。siRNAによるANT2の発現枯渇により、ERαの下方制御とともに、細胞増殖抑制効果を認めた。さらにANT2リガンドであるPOHも同様に、濃度及び時間依存性にERαを下方制御するとともに細胞増殖を抑制した。さらに2種のホルモン療法耐性乳がん細胞株(タモキシフェン耐性株及びフルベストラント耐性株)に対しても、POHは著明な増殖抑制効果を示した。以上の結果は、POH含む、ANT2リガンドによるANT2標的治療が、ERα陽性乳がんの薬剤耐性を解除する臨床応用性を期待させる新規発見である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

抗腫瘍性天然化合物sesaminolとPOHの共通の標的タンパク質として初年度に同定したRPS5に加え、今年度はもうひとつの両化合物共通の標的タンパク質のANT2の機能解析に注力し、ANT2を標的にすることで、ホルモン療法耐性乳がんの耐性克服につながる可能性を示した。RPS5とともに、ANT2という、おそらく既存のゲノミクス的アプローチでは得られないであろう新たながんの標的分子の同定に成功したことで、本研究のオリジナルコンセプトである「ケモプロテオミクスによるがん予防創薬基盤」が確立されつつあり、当初の計画通り、プロジェクトは順調に進捗しているものと考える。

今後の研究の推進方策

最終年度は当初の計画通り、①In silico化合物スクリーニング:sesaminol及びPOHと、それらの共通の結合タンパク質として同定したRPS5及びANT2との結合様式と類似の様式を取りうる他の化合物を、天然化合物や既存医薬品の公共データベースの中から、スーパーコンピューターを用いて探索する。②In vitro実験:①におけるヒット化合物が実際に抗腫瘍効果を発揮するかどうかについて、また実際にRPS5やANT2に直接結合するかどうかについて、細胞分子生物学的実験及びケモプロテオミクスの手法により検証する。③In vivo実験:ヒット化合物のがん予防効果について、APCmin変異大腸がんモデルマウスを用いて、ポリープ形成能について概念検証する。以上の通り、In silico/In vitro/In vivoの実験系が三位一体となった異分野融合型の独創的なアプローチにより、将来的に真に実行可能ながん予防の先制医療実現のためのがん予防創薬基盤の構築を目指す。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (16件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Induction of <i>MYCN</i>-amplified neuro­blastoma differentiation through NMYC suppression using PPAR-γ antagonist2023

    • 著者名/発表者名
      Yukako Nakao-Ise, Takumi Narita, Shingo Miyamoto, Motoki Watanabe, Takuji Tanaka, Yoshihiro Sowa, Yosuke Iizumi, Mitsuharu Masuda, Gen Fujii, Yasuko Hirai, Toshimasa Nakao, Hideki Takakura, Michihiro Mutoh
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: 73 号: 3 ページ: 191-197

    • DOI

      10.3164/jcbn.23-28

    • ISSN
      0912-0009, 1880-5086
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] コーヒー成分の大腸がん予防のメカニズムについて2023

    • 著者名/発表者名
      渡邉 元樹
    • 雑誌名

      食と医療

      巻: 27 ページ: 22-31

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS52022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Motoki、Boku Shogen、Kobayashi Kaito、Kurumida Yoichi、Sukeno Mamiko、Masuda Mitsuharu、Mizushima Katsura、Kato Chikage、Iizumi Yosuke、Hirota Kiichi、Naito Yuji、Mutoh Michihiro、Kameda Tomoshi、Sakai Toshiyuki
    • 雑誌名

      PNAS Nexus

      巻: 1 号: 2

    • DOI

      10.1093/pnasnexus/pgac059

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Stabilization of CDK6 by ribosomal protein uS7, a target protein of the natural product fucoxanthinol2022

    • 著者名/発表者名
      Iizumi Yosuke, Sowa Yoshihiro, Goi Wakana, Aono Yuichi, Watanabe Motoki, Kurumida Yoichi, Kameda Tomoshi, Akaji Kenichi, Kitagawa Masatoshi, Sakai Toshiyuki.
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 5 号: 1 ページ: 564-564

    • DOI

      10.1038/s42003-022-03522-6

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Citrus limon L.-Derived Nanovesicles Show an Inhibitory Effect on Cell Growth in p53-Inactivated Colorectal Cancer Cells via the Macropinocytosis Pathway2022

    • 著者名/発表者名
      Takakura Hideki、Nakao Toshimasa、Narita Takumi、Horinaka Mano、Nakao-Ise Yukako、Yamamoto Tetsushi、Iizumi Yosuke、Watanabe Motoki、Sowa Yoshihiro、Oda Keisuke、Mori Nobuhiro、Sakai Toshiyuki、Mutoh Michihiro
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 10 号: 6 ページ: 1352-1352

    • DOI

      10.3390/biomedicines10061352

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 植物由来エクソソーム様ナノ小胞の新規大腸癌予防食品としての応用へ向けた検討2024

    • 著者名/発表者名
      髙倉英樹, 小田啓祐, 中尾俊雅, 成田匠, 堀中真野, 中尾-伊勢由佳子, 山本哲志, 飯泉陽介, 渡邉元樹, 曽和義広, 酒井敏行, 武藤倫弘, 森信博
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] OH基が一つあれば、化合物の標的タンパク質を同定できる手法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      飯泉陽介, 曽和義広, 後居和佳奈, 青野裕一, 渡邉元樹, 来見田遥一, 亀田倫史, 赤路健一, 北川雅敏, 酒井敏行
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第17回年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] OH基を有する抗がん物質の標的タンパク質同定法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      飯泉陽介, 曽和義広, 青野裕一, 渡邉元樹, 酒井敏行
    • 学会等名
      第27回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ケモプロテオミクスによるMEK阻害剤の細胞死誘導抵抗性機構の解明と新規標的分子RPS5の発見2023

    • 著者名/発表者名
      渡邉元樹, 朴将源, 加藤千翔, 飯泉陽介, 酒井敏行
    • 学会等名
      第27回日本がん分子標的治療学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] OH基を有する天然物質の標的タンパク質同定法の開発と抗がんメカニズムの解明2023

    • 著者名/発表者名
      飯泉陽介, 曽和義広, 後居和佳奈, 青野裕一, 渡邉元樹, 来見田遥一, 亀田倫史, 赤路健一, 北川雅敏, 酒井敏行
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] OH基を有する化合物全般に使える標的タンパク質同定法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      飯泉陽介, 曽和義広, 後居和佳奈, 青野裕一, 渡邉元樹, 来見田遥一, 亀田倫史, 赤路健一, 北川雅敏, 酒井敏行
    • 学会等名
      第28回日本フードファクター学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS52023

    • 著者名/発表者名
      Shogen Boku, Motoki Watanabe, Tomoshi Kameda
    • 学会等名
      The 6th International Cancer Research Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] OH基を有する化合物の標的タンパク質同定法の開発と作用機序解明2023

    • 著者名/発表者名
      飯泉陽介, 曽和義広, 後居和佳奈, 青野裕一, 渡邉元樹, 来見田遥一, 亀田倫史, 赤路健一, 北川雅敏, 酒井敏行
    • 学会等名
      第22回分子予防環境医学研究会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] OH基を有する化合物の標的タンパク質同定法の開発と抗がん作用の機序解明2023

    • 著者名/発表者名
      飯泉陽介, 曽和義広, 後居和佳奈, 青野裕一, 渡邉元樹, 来見田遥一, 亀田倫史, 赤路健一, 北川雅敏, 酒井敏行
    • 学会等名
      日本農芸化学会2023年度大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] A chemoproteoinformatics approach demonstrates that aspirin increases sensitivity to MEK inhibition by directly binding to RPS52023

    • 著者名/発表者名
      Shogen Boku, Motoki Watanabe, Kaito Kobayashi, Yoichi Kurumida, Mamiko Sukeno, Mitsuharu Masuda, Katsura Mizushima, Chikage Kato, Yosuke Iizumi, Kiichi Hirota, Yuji Naito, Michihiro Mutoh, Tomoshi Kameda, Toshiyuki Sakai
    • 学会等名
      第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ポストゲノム時代のケモプロテオインフォマティクス創薬戦略2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 元樹, 朴 将源, 亀田 倫史
    • 学会等名
      がん予防学術大会2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脾腫が腸ポリープ生成に与える影響(第二報)2022

    • 著者名/発表者名
      成田 匠, 中尾 俊雅, 増田 光治, 曽和 義広, 渡邉 元樹, 飯泉陽介, 宮本 慎吾, 武藤 倫弘
    • 学会等名
      がん予防学術大会2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Prevention of intestinal polyps by Brassicaceae2022

    • 著者名/発表者名
      NARITA Takumi, FUJII Gen, MASUDA Mitsuharu, SOWA Yoshihiro, MIYAMOTO Singo, WATANABE Motoki, IIZUMI Yosuke, MUTOH Michihiro
    • 学会等名
      第45回日本基礎老化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ポストゲノム時代のケモプロテオインフォマティクス創薬戦略 -天然化合物から化学予防剤へ―2022

    • 著者名/発表者名
      渡邉 元樹, 朴 将源, 亀田 倫史
    • 学会等名
      第81回日本癌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Rabdosianone I, a bitter diterpene from an oriental herb Isodon japonicus Hara -Identification of its direct targets in cancer cells and elucidation of anticancer mechanisms of action2022

    • 著者名/発表者名
      Motoki Watanabe, Yasumasa Yamada
    • 学会等名
      8th International Conference on Food Chemistry & Technology (FCT-2022)
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 植物由来エクソソーム様ナノ粒子による大腸がん予防効果の検討2022

    • 著者名/発表者名
      高倉 英樹, 小田 啓祐, 中尾 俊雅, 成田 匠, 堀中 真野, 中尾・伊勢 由佳子, 山本 哲志, 飯泉 陽介, 渡邉 元樹, 曽和 義広, 酒井 敏行, 武藤 倫弘, 森 信博
    • 学会等名
      第61回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi