研究課題/領域番号 |
22K10512
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
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研究機関 | 大阪公立大学 |
研究代表者 |
鈴木 周五 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60363933)
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研究分担者 |
藤岡 正喜 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (10648463)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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キーワード | 肝発がん / ヒストン修飾 / メタボローム / ヒ素 / エピジェネティックス |
研究開始時の研究の概要 |
環境中に存在するヒ素による肝発がん作用は広く知られているが、その発がん機序については未だ十分に分かっていない。我々は先行研究において、ジメチルアルシン酸(DMA)が経胎盤ばく露した仔マウスの肺および肝臓に発がん性を認めることを確認した。また、DMA肺発がんにおいて、エピジェネティックな変化が発がんに寄与する事を報告した。本研究では、DMAの肝発がんに対して、エピジェネティックス制御を介した発がんへの起点を検証するとともに、脂質代謝異常に着目した遺伝子発現制御やメタボローム解析による肝発がん機序を検証し、ヒ素による新たな肝発がん機序を解明する。
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研究実績の概要 |
本年度は、ジメチルアルシン酸 (DMA)ばく露によるヒストン修飾の関与を検討するため、DMAの経胎盤ばく露した6週齢仔マウスの凍結肝臓からヒストン蛋白を抽出し、triple quadrupole mass spectrometerおよびUltiMate 3000 Dionex nano-liquid chromatography systemを用いて解析した。その結果、DMAの経胎盤ばく露した肺組織で認められたヒストン3リジン9の3メチル化(H3K9me3)は0.89倍と亢進は見られず、肺と肝組織におけるDMAによる影響の違いを確認出来た。また、無機ヒ素を投与したマウス肝臓で診られたp16遺伝子発現の低下やH3K9me2の増加は、今回の結果では見られず無機ヒ素と異なる発がん機序が存在する可能性を示した。過去に遺伝子発現制御を報告されているH3K27me3、H3K4me3については対照群と差が見られず、一方で、H3のバリアントであるH3.3のK36me3については増加傾向を示し、遺伝子発現活性に関与する可能性がある。加えて、H1.4のK25me2の増加およびK25m3の低下が見られ、DMAによる新たな制御機構が存在する可能性を示した。 また、DMAの経胎盤ばく露した6週齢仔マウスの凍結肝臓を用いて脂質に着目したメタボローム解析を行った。方法として液体クロマトグラフィー質量分析計を用いて、各脂質成分物質を同定するとともに、その物質量をそれぞれ計測した。その結果、Triglycerideを主体とする脂質の増加や、Fatty acid等の低下など、肝組織内脂質量変化を確認できた。今後は、脂質の変化と肝発がんに着目して検討を進めていく予定である。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
DMAの経胎盤ばく露した6週齢仔マウスの凍結肝臓を用いて、そのヒストン修飾についても解析および、脂質に着目したメタボローム解析を行った。ヒストン修飾については、過去の報告との相違について検討しており、メタボローム解析については新たな知見が得られた。 以上から、おおむね順調に進展していると考える。
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今後の研究の推進方策 |
今後は上記の結果を踏まえ、ヒストン修飾については遺伝子発現変動に関与する修飾を主体に検討する予定である。また、肝組織におけるメタボローム解析では、脂質の存在と発がん性について文献的にも検討し、発がん機序に関わる脂質を検証する予定である。さらに、DNAメチル化解析を行うことで、DMAの経胎盤ばく露による発がん性に対するエピジェネティクスの関与を検証する解析を進める。
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