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多能性プロテアーゼのアルツハイマー病におけるミクログリア極性転換調節機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K11708
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分59040:栄養学および健康科学関連
研究機関城西大学 (2023)
明海大学 (2022)

研究代表者

友村 美根子  城西大学, 薬学部, 客員研究員 (30217559)

研究分担者 坂東 健二郎  明海大学, 歯学部, 教授 (50347093)
友村 明人  明海大学, 歯学部, 名誉教授 (60188810)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード神経変性 / 炎症 / ミクログリア / プロテアーゼ / アルツハイマー病 / ミクログリア細胞
研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病(AD)は歯周病により惹起される脳内炎症で増悪することが知られている。脳内炎症で活性化されるミクログリアは抗炎症作用を示すが、過剰反応では神経変性をきたす。ミクログリアに発現している免疫受容体TREM2はこの極性に関わる。血清カルシウム降下因子カルデクリンは歯周病原性毒素による炎症性骨吸収を抑制する多機能性プロテアーゼで脳に発現している。TREM2を介して炎症性-マクロファージの活性化を抑制することが示され、脳においても神経炎症を抑える可能性が示唆された。本研究は培養細胞やモデル動物を用いてADのミクログリア極性変換と神経細胞傷害におけるカルデクリンの効果について検討する。

研究実績の概要

カルデクリンはマクロファージ系細胞である破骨細胞においてLPSによる炎症性骨吸収を抑制する。今回、脳内マクロファージ系細胞であるミクログリアの細胞株Ra2細胞を用いてLPSやAβ42刺激におけるカルデクリンの効果について検討した。Ra2細胞をLPSおよびAβ42で刺激すると炎症性ミクログリア(M1)のマーカーであるiNOSやTNFαの発現が顕著に誘導されるが、カルデクリンを前処理すると自身のプロテアーゼ活性にかかわらずこれらの炎症性マーカーの発現を抑制することがわかった。カルデクリンは炎症性ミクログリアへの分化を制御することで、脳内炎症を抑えることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

代表者の所属機関の変更に伴い、研究環境のセッティングに時間がかかった。

今後の研究の推進方策

・カルデクリンの脳内発現とタンパク質動態
・ニューロン、グリア細胞共培養系を用いた炎症実験におけるカルデクリンの効果とシグナル解析
・疾患モデルマウス(アルツハイマー病など)へのカルデクリンによる治療戦略基盤研究

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Lemur tail kinase 1 (LMTK1) regulates the endosomal localization of β-secretase BACE12021

    • 著者名/発表者名
      Komaki Keisuke、Takano Tetsuya、Sato Yutaka、Asada Akiko、Ikeda Shikito、Yamada Kaoru、Wei Ran、Huo Anni、Fukuchi Aoi、Saito Taro、Ando Kanae、Murayama Shigeo、Araki Wataru、Kametani Fuyuki、Hasegawa Masato、Iwatsubo Takeshi、Tomomura Mineko、Fukuda Mitsunori、Hisanaga Shin-ichi
    • 雑誌名

      The Journal of Biochemistry

      巻: 170 号: 6 ページ: 729-738

    • DOI

      10.1093/jb/mvab094

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [図書] Purification and Biological Function of Caldecrin, Research Topics in Medicines and How Our Board Members Are Engaged in Them (ed., Hiroshi Sakagami) pp1-172022

    • 著者名/発表者名
      Tomomura A, Bandow K, Tomomura M.
    • 総ページ数
      17
    • 出版者
      MDPI
    • ISBN
      9783036536859
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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