| 研究課題/領域番号 |
22K11733
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 北九州市立大学 |
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研究代表者 |
日高 京子 北九州市立大学, 基盤教育センター, 教授 (00216681)
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| 研究分担者 |
大野 みずき 九州大学, 医学研究院, 助教 (70380524)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2025年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 老化 / 幹細胞 / 心臓 / 酸化ストレス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
超高齢化社会が進む現代社会において、心臓疾患など加齢を伴う疾患のリスクが高まっている。心臓を構成する心筋細胞は生後まもなく分裂を終了し、再生能力は極めて限定的である。細胞レベルの老化は、持続的なDNA損傷応答によって進行し、炎症性サイトカインなどのSASPの発現を伴い、組織や個体の老化の原因となっているが、近年、老化細胞を特異的に除去する治療法「セノセラピー」が注目されている。本研究は、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた老化心筋細胞in vitroモデル系を構築し、心筋細胞の老化機構を明らかにするとともに、老化細胞除去による心臓のアンチエイジング薬の開発をめざすものである。
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| 研究実績の概要 |
細胞の老化は、持続的なDNA損傷応答によって進行し、不可逆的な細胞周期の停止や炎症性サイトカインなど のSASPの発現を伴い、組織や個体の老化の原因となっているが、分裂終了細胞である心筋の細胞レベルの老化についてはまだ不明な部分も多い。本研究は、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた老化心筋細胞in vitroモデル系を構築し、心筋細胞の老化機構を明らかにするとともに、老化細胞除去による心臓のアンチエイジング薬の開発をめざすものである。
初年度は、（1）ヒトiPS細胞を心筋細胞に分化誘導させ、外的な酸化ストレスとして、過酸化水素水処理による老化誘導を試みた。また、（2）外的な酸化ストレスのみならず、内的な酸化ストレス負荷による老化誘導の可能性を模索するため、誘導的にROSを細胞内に産生させるiPS細胞を構築した。一方で、（3）老化心筋細胞の特徴を捉えるため、近年のシングルセルレベルの文献およびデータベースを探索し調査を進めた。心筋細胞の一塩基変異（SNV）は年齢とともに蓄積され、加齢に伴う心筋SNVは、酸化的損傷の特徴であるC＞A変異を有していることが報告された（Choudhyry 2022）。加齢に伴う心筋細胞の変異の蓄積は、加齢が心機能障害に及ぼす影響を理解するための有用な情報となり、早期老化誘導によるモデル系の開発には、酸化DNA損傷を修復できない変異体をうまく活用することが考えられた。そこで、DNA修復欠損マウスのNGSデータを用いて、体細胞および生殖細胞に生ずるゲノム変異を効率よく検出する解析のためのパイプラインを構築したところである。また、（4）シングルセルRNA-seqのデータが公共データベース上で利用可能となってきているため、これを活用したデータ解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
加齢に伴う心房細動が問題となっていることから、当初はヒトiPS細胞から心房筋細胞に分化させようと試みたが、心筋分化誘導がまだ十分に最適化されておらず、老化誘導実験に十分な純度の細胞を得ることができなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
心房筋細胞に限定せず、まずは心筋細胞を効率よく分化させる条件を見つけ、外的ストレスによる老化誘導の最適化を進めていく一方で、内的ストレスを誘導的に産生するiPS細胞を改良していく予定である。
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