研究課題/領域番号 |
22K11739
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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研究機関 | 武庫川女子大学 |
研究代表者 |
松永 哲郎 武庫川女子大学, 食物栄養科学部, 准教授 (10452286)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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キーワード | 膵臓 / インスリン / 低酸素 / DUSP / PDX-1 / 膵β細胞 / 糖毒性 / 食品成分 |
研究開始時の研究の概要 |
2型糖尿病では、慢性高血糖による膵β細胞の細胞量減少とインスリン分泌能の低下が起こる。これは糖毒性と呼ばれ、現状では克服が難しい治療上の深刻な課題である。近年の研究により、糖毒性の背景に、膵β細胞の「低酸素化」があることが明らかにされ、細胞内機序も分かり始めてきた。次なる課題は、明らかになった細胞内機序を予防や治療のターゲットとして実際に活用することである。膵β細胞の機能低下は、糖尿病発症前から既に進行していることから、発症後の投薬よりも発症前の予防が望ましい。本研究では、食事による予防を念頭に、糖毒性の悪影響を緩和・改善することができる、栄養素や食品成分のスクリーニングと機能解析を実施する。
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研究実績の概要 |
2型糖尿病では、膵β細胞における低酸素ストレスによるインスリン分泌低下は重要な病態の一つであることが明らかになっている。最近、補体C3aがC3a受容体を介して、DUSP(二重特異性ホスファターゼ)の一種であるDUSP26を抑制することで、膵β細胞を保護し、糖尿病モデル動物(db/dbマウス)の高血糖の改善に作用することが報告された。一方、膵β細胞におけるDUSP26のインスリン分泌への作用および低酸素ストレスとの関係については不明な点も多い。そこで、膵β細胞における低酸素暴露によるインスリン分泌低下に対して、DUSP26の阻害が改善作用を有するかについて膵β細胞株INS-1Eを用いて検討した。改善作用が明らかになれば、ここに作用する食品成分のスクリーニングに応用可能となる。 検討の結果、低酸素環境への24時間の暴露により、グルコース応答性インスリン分泌量は有意に低下していた。また、insulin、PDX-1、GLUT2のmRNAの発現量においても、低酸素暴露による有意な低下が認められた。DUSP26阻害剤の添加により、低酸素暴露によるグルコース応答性インスリン分泌量の低下の有意な回復が認められた。また、insulinおよび、PDX-1のmRNAの発現量は、DUSP26阻害剤添加により回復傾向を示した。 以上の結果から、DUSP26阻害剤(NSC-87877)は、低酸素による膵β細胞のインスリン分泌低下に対して、改善作用を有することが示唆された。今後、DUSP26阻害によるインスリン分泌改善効果において、細胞内の作用機序について、HIFなどの低酸素関連因子やp38、ERKなどのシグナル伝達との関連で詳細に調べる必要がある。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
低酸素環境への曝露に伴うインスリン分泌低下に対して、改善作用の期待できるターゲット(DUSP26)が明らかとなった。今後、さらに詳細に解析するとともに、本分子または関連経路に作用する食品成分のスクリーニングの応用・解析が可能となる。
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今後の研究の推進方策 |
膵β細胞におけるDUSP26阻害について、細胞生存率や細胞毒性、アポトーシスなどとの関連について詳細に検討する。また、低酸素ストレスとの関係で、糖毒性を誘導した場合のDUSP26阻害やC3a受容体刺激の効果についても検討予定である。これに関連して、低酸素との関連の深いHIFや関連因子の発現への影響についても調べる必要がある。
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