| 研究課題/領域番号 |
22K11756
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 富山県立大学 |
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研究代表者 |
西川 美宇 富山県立大学, 工学部, 助教 (90749805)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | ビタミンD / NAFLD / マクロファージ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、従来不活型ビタミン D と考えられてきた 25-hydroxyvitamin D3 (25D3) の肝臓保護作用を明らかにすることで、代謝疾患における新たなビタミン D 栄養戦略の基盤を構築することを目的とする。
活性型である1,25D3は骨粗しょう症治療薬などに応用される一方, 骨疾患以外への応用には副作用リスクが懸念される。申請者はこれまでに、不活型の体内循環形態であると考えられてきた25D3の直接的な生理作用を報告している。本研究ではマクロファージを介した25D3の肝臓保護効果を検証することで、これまで見過ごされてきた25D3の新たな機能性を探究する。
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| 研究実績の概要 |
本研究は, 活性型ビタミン D である 1,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25D3) 依存的に機能性が説明されている現在のビタミン D 研究に関して, これまで不活化前駆体と考えられてきた 25-hydroxyvitamin D3 (25D3) の肝臓における生理機能を明らかにすることで代謝疾患における新たなビタミン D 栄養戦略の基盤を構築することを目的とする。
ビタミンDの機能発現メカニズムは主にビタミンD受容体(VDR)に活性型ビタミンDである1,25D3が結合することによる。我々はこれまでに、単なる生体内輸送形態と考えられてきた 25D3 も弱い結合親和性によってVDR依存的な生理作用を示すことを報告してきた。動物における25D3の生理作用を検証する際に、高活性である1,25D3の生理作用を排除することは最重要課題である。そこで本研究では1,25D3や25D3に対する結合親和性が低下した複数の変異型 VDR 導入ラットの表現型比較解析をすることで、 肝臓における25D3の VDR 依存的生理作用を検証した。
ラットVDRの270番目のアルギニンは1,25D3の1α位水酸基と、301番目のヒスチジンは1,25D3および25D3の25位水酸基との結合に重要な役割を果たす。VDR 依存的な 25D3 の生理作用は R270LとR270L/H301Q 間の表現型の差として現れると予想される。R270L/H301Qで導入ラットは肝臓脂肪蓄積の増加が認められ、また非アルコール性脂肪性肝炎の病態進展に関与する肝臓マクロファージの炎症応答性も亢進傾向であった。25D3のVDR依存的作用が肝臓マクロファージを介在して肝臓病態に影響を及ぼす可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、本研究の解析に必要なVDR二重変異体を得て、肝臓表現型の比較解析を行うことができた。具体的には, まずは内在性 1,25D3の VDR 依存的作用を排除することを目的として, 1,25D3に対する結合能が著しく低下する変異型 VDR(R270L)をベースにし, 新たに R270L/H301Q の二重変異体を得た。VDR 依存的な 25D3 の生理作用 (25D3-VDR) は R270LとR270L/H301Q 間の表現型の差として現れると予想される。R270L導入ラット と R270L/H301Q導入ラットの表現型比較により VDR 依存的な 25D3 作用の欠損が肝臓の病態進展に及ぼす影響を検証した。R270L/H301Qで導入ラットは肝臓脂肪蓄積の増加がみられ、また肝臓マクロファージの炎症応答性も亢進傾向であった。25D3のVDR依存的作用が肝臓マクロファージを介在して肝臓病態に影響を及ぼす可能性が示された。現在は高脂肪食負荷条件下における病態進展を解析している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は高脂肪食負荷条件下においてR270L導入ラット と R270L/H301Q導入ラットの表現型を解析し、肝臓における病態進展を比較する。
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