| 研究課題/領域番号 |
22K11803
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
藤本 勝巳 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (40294566)
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| 研究分担者 |
金輪 真佐美 (福永真佐美) 広島大学, 自然科学研究支援開発センター, 助教 (00284208)
佐藤 冬樹 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (60400131)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | bHLH / 転写因子 / MyoD / 骨格筋 / エネルギー代謝 / 体内時計 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
bHLH型転写因子であるDEC2は概日リズム、睡眠、細胞分化、癌など様々な生体機能に関わることが報告されている。本研究では、DEC2のエネルギー代謝における役割を明らかにする。エネルギー産生やエネルギー消費に関わる遺伝子の発現やタンパク質の機能にDEC2がどのように関係しているか解析する。また、末梢組織の中でDEC2の発現が最も高い組織である骨格筋に注目し、DEC2と骨格筋機能、さらに概日リズムとの関係についても解析する。
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| 研究実績の概要 |
Dec1,Dec2は概日リズム、細胞分化、癌など様々な生体機能に関わっているbHLH型転写因子である。両転写因子のエネルギー代謝における役割を解明するために研究を進めている。
Dec2は筋肉分化のマスター調節因子であるMyoDの作用を抑制することを明らかにした。MyoDは筋肉クレアチンキナーゼ（CKM）遺伝子上流のE-boxに結合しCKM遺伝子の転写を促進するが、Dec2はMyoDとヘテロダイマーを形成しMyoDの働きを阻害した。
Dec2のHLH領域を欠失させた変異体では、MyoDに対するDec2の阻害作用が消失した。
さらに、Dec2のホモダイマー形成には、HLH領域のみ必要であるのに対し、Dec2とMyoDの相互作用にはHLH領域とbasic領域の両方が必要であった。
ヒストン脱アセチル化酵素DHAC1の阻害薬であるトリコスタチンA(TSA)を作用させると、Dec2のE-box（CACGTG）に対する転写抑制作用が減弱したことから、Dec2の作用の少なくとも一部はDHAC1が関与していることが示唆された。一方、MyoDに対するDec2の阻害作用に対しては、TSAは効果を示さなかった。また、Dec2とヒストン脱アセチル化酵素DHAC1、Sirt1との相互作用を免疫沈降法により解析した結果、Dec2とDHAC1の結合はDec2のC末端が、Dec2とSirt1との結合はDec2のbasic領域とHLH領域が関与していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Dec1, Dec2による転写抑制作用のメカニズムについて解析を進めている。Dec1, Dec2のDNA結合能や相互作用するパートナー因子を明らかにした。また、Dec2の変異タンパク質を用いて転写抑制作用に関わる機能ドメインを同定した。
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| 今後の研究の推進方策 |
骨格筋におけるDec1、Dec2 の役割を解析する。Dec1、Dec2、筋肉分化関連遺伝子、概日リズム制御遺伝子の概日リズム発現パターンを解析し、それらの関係性について考察する。また、ホルモン応答に対するDec1,Dec2の作用をレポーターアッセイによって解析する。
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