| 研究課題/領域番号 |
22K11822
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
宮崎 啓史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (90803867)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ミクログリア / アルツハイマー型認知症 / 神経変性疾患 / 肥満 / 脂肪滴 / 脂質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肥満や脂質異常症は、認知機能低下やアルツハイマー型認知症（AD）などの神経変性疾患の病態とも関連することが知られるが、そのメカニズムの詳細は不明である。近年、脳の免疫系細胞ミクログリアの活性化機能が、認知機能障害やAD 病態に重要な役割を果たす可能性が示され、その機能制御機構の解明が注目されている。本研究では、肥満や高脂肪食摂取による脳脂質環境変化がミクログリア機能を修飾し、高次機能や神経変性疾患の病態進行に影響を及ぼすという仮説の検証を行う。本研究遂行により、肥満による認知機能障害やAD の病態メカニズムの解明のみならず、ミクログリア機能が関与する様々な疾患病態解明への発展が期待できる。
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| 研究実績の概要 |
肥満や脂質異常症は、認知機能の低下やアルツハイマー型認知症（AD）などの神経疾患の病態とも関連することが知られるが、そのメカニズムの詳細は未だ不明である。近年、脳の免疫系細胞であるミクログリアの活性化機能が、認知機能障害やAD病態に重要な役割を果たす可能性が示されており、その機能制御機構の解明が注目されている。本申請では、ミクログリアの細胞内代謝バランスを介した活性化制御機構に着目し、脂質栄養状態におけるミクログリアの活性化制御機構の解明と、そのミクログリア機能がシナプスの形態・機能やADの発症・進行に及ぼす影響を明らかにすることを目的とする。
これまで、高脂肪食を与えたADモデルマウス（HFD-ADマウス）は、通常食を与えたADモデルマウス（ND-ADマウス）と比較して、脳内にアミロイド斑が多く蓄積すること・神経障害が増悪すること・HFD-ADマウスは、ND-ADマウスに比較して、記憶が低下していることが観察され、高脂肪食摂取により認知症の病態を悪化させることが確認している（未発表データ）。さらに、ミクログリアの局在や形態を脳組織で観察したところ、アミロイド斑に集積するミクログリアがHFD-ADマウスで低下することや、βアミロイドのクリアランスに重要な分子であるTrem2の発現低下を、確認している（未発表データ）。
当該年度では、脳のリピドーム解析を行い、高脂肪食摂取による脳脂質組成の変化を観察したところ、特にエステル型コレステロール（CE）が高脂肪食摂取により増加することが分かった。CEは主として脂肪滴として細胞内に貯蔵される。ミクログリアの脂肪滴形成を観察したところ、高脂肪食摂取群でミクログリアの脂肪滴が増加することを明らかにした。現在、は高脂肪食摂取によるミクログリアの脂肪滴形成メカニズム及び、脂肪滴が増加したミクログリアの機能解析を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画書の年次計画に従って、おおむね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究結果によって示された新たな研究課題である「脳ミクログリアの脂肪滴形成メカニズム」および「脳ミクログリアにおける脂肪滴の機能的意義」を、今後の研究で明らかにする。脳脂質解析で変化が認められたコレステロールエステル（CE）を培養ミクログリアに添加し、脂肪滴形成を観察する。さらに脂肪滴を形成したミクログリアにおけるアミロイド斑への集積や貪食の機能に及ぼす影響について検討する。
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