| 研究課題/領域番号 |
22K11845
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
上住 円 (池本円) 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70435866)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 老化 / 骨格筋 / 神経筋疾患 / 神経筋接合部 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NMJの変性は、神経・筋疾患において、病態の進行に寄与する重要なファクターである。しかし、NMJ変性のメカニズムはよく分かっておらず、それに対する治療法もないのが現状である。本研究では、NMJにおけるMFG-E8の異常蓄積をターゲットとし、神経・筋疾患に対する新たな治療法開発を行う。サルコペニア及び筋ジストロフィーを対象とし、MFG-E8の異常蓄積の抑制に取り組み、その治療効果を検証し、これまでにない治療法の確立を目指す。また、MFG-E8の異常蓄積がどのように疾患の発症につながるのか、その過程の細胞・分子レベルの変化を解析し、発症を導くメカニズムを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
神経筋接合部 (NMJ) は正常な神経・筋活動に必須のシナプスであるが、様々な神経・筋疾患ではNMJの変性が生じる。中でも、老化による筋の衰弱(サルコペニア)において、NMJの変性は病態に寄与する重要なファクターと考えられている。我々は、これまでの研究から、MFG-E8 (Milk Fat Globule Epidermal Growth Factor 8) が、加齢によりNMJで異常蓄積することを見出しており、その異常蓄積が加齢による運動神経の脱落原因となることを明らかにしている (Aging Cell. 21(1):e13536, 2022)。また、筋ジストロフィーにおけるNMJ変性の際にもMFG-E8の異常蓄積が生じることを認めている。よって、MFG-E8は神経・筋疾患病態に寄与する新たな因子と考えられ、本研究では、サルコペニア及び筋ジストロフィーを対象に、MFG-E8の異常蓄積の抑制に取り組み、その治療効果を検証する。まず、治療開始時期を検討するため、マウスの老化過程、および、筋ジストロフィーマウスの発症過程において、NMJにおけるMFG-E8の発現を経時的に調べ、MFG-E8の蓄積が始まる正確な時期を決定した。また、MFG-E8の異常蓄積がどのように疾患の発症につながるのかを調べた。MFG-E8は、アポトーシスに重要な分子であることが知られているため、NMJにおいて、アポトーシスのマーカーである活性化型カスパーゼ3の検出を行った。しかし、NMJに局在するいずれの細胞においてもシグナルは認められず、アポトーシスが疾患の発症に関わっているわけではないと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、サルコペニア(老化マウス)、および、筋ジストロフィーモデルマウスを用いて、MFG-E8の異常蓄積の抑制に取り組み、その治療効果を検証する。そのために、マウスの老化過程、および、筋ジストロフィーマウスの発症過程において、NMJにおけるMFG-E8の蓄積開始時期を特定し、次年度以降に実施するMFG-E8阻害抗体投与による治療効果の検証につなげることができている。また、MFG-E8の異常蓄積が疾患の発症を導くメカニズムを明らかにするが、一つの可能性としてのアポトーシスの関与を調べ、アポトーシスが疾患の発症に関わっているわけではないという結論を導き出すことができた。また、今年度実施予定であった、MFG-E8ノックアウト筋ジストロフィーモデルマウスにおけるNMJ変性抑制効果の検討においては、研究代表者の研究機関移動により、一旦、実験を中断する必要があったため少し進捗が遅れているが、この点を鑑みても概ね順調に進展しているといえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究では、サルコペニア及び筋ジストロフィーを対象に、MFG-E8の異常蓄積の抑制に取り組み、その治療効果を検証する。また、MFG-E8の異常蓄積がどのように疾患の発症につながるのか、その過程の細胞・分子レベルの変化を解析し、発症を導くメカニズムを明らかにする。そのために今後は、サルコペニア(老化マウス)、および、筋ジストロフィーモデルマウスを用いて、以下の解析を行う。
1. MFG-E8の阻害抗体投与によって、MFG-E8の異常蓄積を抑制できるか、また、NMJの変性を抑制できるか、について検討する。
2. MFG-E8ノックアウトマウスと筋ジストロフィーモデルマウスを掛け合わせ、筋ジストロフィーで見られるNMJの変性を抑制できるか、について検討する。
3. MFG-E8はターミナルシュワン細胞 (tSC) に蓄積し、その機能を変化させ、NMJの変性を誘導すると考えられる。そこで、MFG-E8蓄積によるtSCの変化を精査することで、MFG-E8蓄積からNMJの変性に至るメカニズムを明らかにする。
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