causal SNV探索を通じた血中リポ蛋白レベルを規定する遺伝素因の解明

• 研究課題/領域番号: 22K11851
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 會田 雄一 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60752152)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 生活習慣病

研究開始時の研究の概要

genome-wide association studyから得られた一塩基バリアントの知見を、生活習慣病の個別化医療や予防医療に役立てるためには、真に機能を有するバリアント、すなわちcausal SNVの機能解析を“ウェット”の実験で進めていくことが必要であると認識されている。特に、タンパクをコードする部位ではなく、エンハンサーに位置するcausal SNVについては、十分な解明がなされていない。そこで本研究では、脂質代謝を規定するcausal SNVに的を絞り、その分子メカニズムを実験的に解明することを目的とする。

研究実績の概要

次世代シークエンサーは世界中で膨大な量の塩基情報を生み出しており、医療のみならずヘルスケアへの応用が期待される。この第一歩は、次世代シークエンサーから得られた塩基情報と、人種や地域、生活習慣など様々な環境下で得られる表現型を組み合わせる解析である。このようなgenome-wide association studyから得られた一塩基バリアントの知見を、生活習慣病の個別化医療や予防医療に役立てるためには、真に機能を有するバリアント、すなわちcausal SNVの機能解析を“ウェット”の実験で進めていくことが必要であると認識されている。特に、タンパクをコードする部位ではなく、エンハンサーに位置するcausal SNVについては、十分な解明がなされていない。そこで本研究では、脂質代謝を規定するcausal SNVに的を絞り、その分子メカニズムを実験的に解明することを目的とした。ヒト11番染色体にはアポリポタンパク遺伝子がクラスターを形成している約60 kbのゲノム領域があり、血中リポ蛋白レベルとの関連が報告されている一塩基バリアントが位置している。こうしたゲノム上の目印となるlead SNVの知見をもとに、巨視的・微視的な2つのスクリーニングを組み合わせてcausal SNVを見つけ出し、標的遺伝子の発現を調節する遺伝素因を解明することを目指した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ゲノム上の目印となるlead SNVの知見をもとに、causal SNVを見つけ出すための巨視的・微視的な2つのスクリーニングを進めた。

今後の研究の推進方策

ゲノム上の目印となるlead SNVの知見をもとに、causal SNVを見つけ出すための巨視的・微視的な2つのスクリーニングを継続する。

研究成果

• [雑誌論文] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids (2023)
  • 著者名/発表者名: Han Song-Iee、Nakakuki Masanori、Nakagawa Yoshimi、Takeda Hiroyuki、Mizunoe Yuhei、Kainoh Kenta、Murayama Yuki、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Osaki Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Yahagi Naoya、Sone Hirohito、Daitoku Hiroaki、Sato Ryuichiro、Kawano Hiroyuki、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 号: 11 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>GR‐KLF15</scp> pathway controls hepatic lipogenesis during fasting (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Murayama Y, Aita Y, Mehrazad Saber Z, Karkoutly S, Tao D, Katabami K, Ye C, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N.
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 291 号: 2 ページ: 259-271
  • DOI: 10.1111/febs.16957
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of key microRNAs regulating ELOVL6 and glioblastoma tumorigenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Istiqamah Nurani、Matsuzaka Takashi、Shimizu Momo、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Hasebe Shiho、Sharma Rahul、Okajima Yuka、Matsuda Erika、Han Song-Iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Aita Yuichi、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: BBA Advances 巻: 3 ページ: 100078-100078
  • DOI: 10.1016/j.bbadva.2023.100078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New balance capability index as a screening tool for mild cognitive impairment (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yasuhiro、Tsubaki Takumi、Nakaya Kensuke、Kondo Genta、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Murayama Yuki、Shikama Akito、Masuda Yukari、Suzuki Hiroaki、Kawakami Yasushi、Shimano Hitoshi、Arai Tetsuaki、Hada Yasushi、Yahagi Naoya
  • 雑誌名: BMC Geriatrics 巻: 23 号: 1 ページ: 74-74
  • DOI: 10.1186/s12877-023-03777-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effectiveness of a case-based digital learning interprofessional workshop involving undergraduates in medical technology, radiological science, and physical therapy: A pre?post intervention study (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyata Kazuhiro、Aita Yuichi、Nakajima Syuichi、Sekimoto Michiharu、Setaka Yukako、Tagoya Yoshika、Aoyama Toshiyuki、Maeno Takami、Monma Masahiko、Tomita Kazuhide、Ninomiya Haruhiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 7 ページ: e0270864-e0270864
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Okajima Yuka、Matsuzaka Takashi、Miyazaki Shun、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Sharma Rahul、Shimura Takuya、Istiqamah Nurani、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Miyamoto Takafumi、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1868 号: 4 ページ: 166339-166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] in vivo Ad-luc法とTFEL scan法を用いたニュートリゲノミクスへのアプローチ (2023)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、Mehrazad Saber Zahra、Karkoutly Samia、Tao Duhan、方波見京香、Ye Chen、Wang Xinyu、村山友樹、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、川上康、島野仁
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] FoxO-KLF15経路を介したインスリンによる三大栄養素制御メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, Mehrazad-Saber Zahra, 何敏煕, Karkoutly Samia, 陶都罕, 方波見京香, Ye Chen, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第54回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] causal SNV探索を通じたApoAI遺伝子の新たな発現調節機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 會田雄一, 矢作直也, 武内謙憲, 方波見京香, 平井花音, Ye Chen, 陶都罕, Karkoutly Samia, Mehrazad-Saber Zahra, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 松坂賢, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Mehrazad-Saber Z, Takeuchi Y, Aita Y, Masuda Y, Hirai K, Katabami K, Ye C, Tao D, Karkoutly S, Murayama Y, Shikama A, Izumida Y, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H, Yahagi N
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] TFEL SNP scanによるTCF7L2遺伝子内のSNP関連エンハンサーの同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 方波見京香, 朴賢英, 武内謙憲, 會田雄一, 平井花音, Ye Chen, 陶都罕, Karkoutly Samia, Mehrazad-Saber Zahra, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 松坂賢, 川上康, 島野仁, 矢作直也
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] FoxO-KLF15経路を介したインスリンによる三大栄養素制御メカニズムの解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, Mehrazad-Saber Zahra, Karkoutly Samia, 陶都罕, 方波見京香, Ye Chen, 平井花音, 村山友樹, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [備考] 筑波大学医学医療系ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nutrigenomics.umin.jp/