B細胞活性化因子による肥満の病態制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22K11855
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 阿部 雅則 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (40432786)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 肥満 / 脂肪細胞 / サイトカイン / 脂肪組織

研究開始時の研究の概要

申請者は、B細胞活性化因子（BAFF）がインスリン抵抗性を誘導するアディポカインであることを明らかにし、メタボリック症候群の病態との関連について報告してきた。本研究ではマウスモデルを用いて、免疫関連分子であるBAFFの肥満に伴う体重増加の制御について、脂肪組織・脂肪細胞に焦点を当てて解明する。これまでの研究成果も併せて、BAFFが肥満やメタボリック症候群の治療標的となるかを明らかにしたい。

研究実績の概要

申請者は、B細胞活性化因子（BAFF）がインスリン抵抗性を誘導するアディポカインであることを明らかにし、メタボリック症候群の病態との関連について報告してきた。本研究ではマウスモデルを用いて、免疫関連分子であるBAFFの肥満に伴う体重増加の制御について、とくに脂肪組織・脂肪細胞に焦点を当てて解析する。
昨年度は、マウス白色脂肪細胞や培養脂肪細胞にBAFFおよびBAFF受容体が発現していることを明らかにし、高脂肪食誘導肥満マウスモデルの確立を行った。また、BAFF-KOマウスでは野生型に比べて体重が増加していることを確認した。
本年度は、以下のことを明らかにした。1) BAFF-KO肥満マウスでは野生型に比べて体重が増加し、とくに内臓脂肪量と皮下脂肪量が増加していた。2) BAFF-KO肥満マウスでは野生型に比べて内臓脂肪細胞の大型化がみられ、浸潤するマクロファージ、とくにM1マクロファージが減少していた。3)白色脂肪細胞にBAFFを添加すると脂肪分解系（PAPLA2, LIPE)の遺伝子発現が亢進していた。以上から、BAFFが肥満で肥大化した白色脂肪細胞の脂肪分解に関与していることが示唆された。現在、in vivoの解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

一部の実験系でアッセイの樹立に時間を要したが、本年度行う予定であった研究は概ね順調に進行している。

今後の研究の推進方策

他の肥満マウスモデルで同様の解析をすすめるとともに、脂肪組織・脂肪細胞の脂質代謝についてin vivoでの解析を行う予定である。現在、BAFF-R-KOマウスを用いた検討も開始している。

研究成果

• [雑誌論文] Association of abnormal glucose tolerance with liver-related disease and cardiovascular diseases in patients with chronic hepatitis C (2023)
  • 著者名/発表者名: Konishi F, Miyake T, Watanabe T, Tokumoto Y, Furukawa S, Matsuura B, Yoshida O, Miyazaki M, Shiomi A, Kanzaki S, Nakaguchi H, Nakamura Y, Imai Y, Koizumi M, Yamamoto Y, Koizumi Y, Hirooka M, Takeshita E, Kumagi T, Ikeda Y, Abe M, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 53 号: 9 ページ: 806-814
  • DOI: 10.1111/hepr.13925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and pathological features of immune checkpoint inhibitor-induced liver injury in comparison with drug-induced liver injury and autoimmune hepatitis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sunago K, Abe M, Yoshida O, Watanabe T, Nakamura Y, Imai Y, Koizumi Y, Hirooka M, Tokumoto Y, Hiasa Y
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases 巻: 32 号: 4 ページ: 488-496
  • DOI: 10.15403/jgld-5045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of B Cell-Activating Factor in Fibrosis Progression in a Murine Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kozue Kanemitsu-Okada, Masanori Abe, Yoshiko Nakamura, Teruki Miyake, Takao Watanabe, Osamu Yoshida, Yohei Koizumi, Masashi Hirooka, Yoshio Tokumoto, Bunzo Matsuura, Mitsuhito Koizumi, Yoichi Hiasa
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 3 ページ: 2509-2509
  • DOI: 10.3390/ijms24032509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Metabolic dysfunction associated fatty liver disease（MAFLD）基準を満たす自己免疫性肝炎の特徴 (2023)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、吉田理、渡辺崇夫、盛田真、岡崎雄貴、矢野怜、今井祐輔、中村由子、小泉洋平、廣岡昌史、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第9回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] Role of B cell-activating factor in fibrosis progression in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu-Okada K, Abe M, Nakamura Y, Miyake T, Watanabe T, Yoshida O, Koizumi Y, Hirooka M, Tokumoto Y, Matsuura B, Koizumi M, Hiasa Y
  • 学会等名: The 3rd JSH International Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎におけるB細胞活性化因子の役割と治療標的としての可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 兼光梢、阿部雅則、日浅陽一
  • 学会等名: 第45回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患と合併する自己免疫性肝炎の特徴 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、吉田理、徳本良雄、岡崎雄貴、砂金光太郎、渡辺崇夫、中村由子、今井祐輔、小泉洋平、廣岡昌史、日浅陽一
  • 学会等名: 第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 脂肪肝を合併した自己免疫性肝炎の臨床病理学的特徴と治療反応性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 阿部雅則、吉田理、日浅陽一
  • 学会等名: 第44回日本肝臓学会東部会