| 研究課題/領域番号 |
22K11860
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 城西大学 |
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研究代表者 |
植村 武史 城西大学, 薬学部, 准教授 (50401005)
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| 研究分担者 |
小黒 明広 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (00292508)
古地 壯光 城西大学, 薬学部, 教授 (00302167)
高尾 浩一 城西大学, 薬学部, 教授 (70337484)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ポリアミン / スペルミン / スペルミン酸化酵素 / MDL72527 / 細胞老化 / 老化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ポリアミンは、細胞の増殖や機能維持に必須の因子である。近年、加齢によってポリアミンが減少することが明らかになり、ポリアミン不足が細胞老化の原因として注目されてきた。申請者は、加齢によってスペルミン酸化酵素（SMOX）の発現が増加することを見いだした。しかし、SMOX 発現上昇の分子機構や老化への関与は明らかではない。そこで本研究では、生化学、分析化学、分子生物学、有機化学の研究分野を連結し、加齢による SMOX 上昇の分子機構を明らかにすると共に、SMOX の阻害剤をデザイン・合成し、細胞老化を抑制できるか検討する。本研究の成果より、 新規アンチエイジング物質の臨床応用を目指す。
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| 研究実績の概要 |
世界的に高齢化が進んだ現在、年齢を重ねてもなお健康で活躍するため、科学的根拠に基づいた、有効な抗老化技術が求められている。本研究は、加齢によるポリアミン代謝の変化と細胞老化の関係を明らかにし、新機構老化技術の創出を目指す。
ポリアミンは、全生物種の細胞に含まれるプトレスシン、スペルミジン、スペルミンなどの生理活性物質の総称であり、細胞の増殖や機能維持に必須の因子である。近年、加齢によ ってポリアミンが減少することが明らかになり、ポリアミン不足が細胞老化の原因として注目されてきた。一方、申請者は、スペルミンが分解される際に有害なアクロレインが生成されて細胞傷害が生じることに着目し、加齢によってスペルミン酸化酵素(SMOX)の発現が増加することを見いだした。しかし、SMOX 発現上昇の分子機構や老化への関与は明らかではない。
2022年度は、老化モデル細胞を樹立し、ポリアミン代謝阻害が細胞老化に与える影響を解析した。
老化モデル細胞では、スペルミン酸化酵素 SMOX が上昇し、スペルミンの分解に伴い生成するアクロレイン付加蛋白質が増加した。ポリアミン代謝酵素阻害剤 MDL72527 処理細胞では、アクロレイン付加タンパク質の増加は抑制されていた。MDL72527 を添加して培養した細胞では、細胞老化の指標であるβGal 活性、DNA損傷、ミトコンドリア活性の減少は抑制された。以上の結果より、ポリアミン代謝酵素阻害剤によりスペルミンの分解を抑制すると、細胞老化を制御できる可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
長期培養により老化表現形を示す老化モデル細胞を樹立できた。ポリアミン代謝酵素阻害剤により細胞老化が抑制され、ポリアミン代謝酵素阻害剤が新機構老化物質である可能性が示された。この系を用いて解析を行うことにより、研究期間内に研究目的を達成できると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
スペルミン酸化酵素が細胞老化に重要な役割を果たすことが明らかになったので、スペルミン酸化酵素を標的とした抗老化物質の探索を行う。現在、数種の阻害剤候補を試したが、細胞毒性が高く、実用化には誘導体化などの毒性低減の工夫が必要である。引き続きスペルミン酸化酵素阻害剤を探索すると共に、老化によるスペルミン酸化酵素発現上昇機構を明らかにし、新たな標的分子を同定する。
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