研究課題
基盤研究(C)
多くのカチオン性分子がGタンパク共役型受容体MRGPRX2（マウスではMrgprb2）に作用して結合組織型マスト細胞を活性化（脱顆粒）させる。生体外リガンド（薬剤など）は偽アレルギーを誘導し、生体内リガンドは炎症に関与する。従って、皮膚・粘膜から吸収される分子（動食物成分など）は直接的・間接的にMRGPRX2に作用して偽アレルギーや炎症を誘導する可能性がある。本研究の目的は、新たに作製したMRGPRX2ノックインマウスを利用してMRGPRX2リガンドの生体内スクリーニング系を確立し、皮膚・粘膜から吸収される分子が引き起こす偽アレルギーや炎症の病態を解明することである。
本研究の目的は、新たに作製したMRGPRX2ノックイン（MRGPRX2-KI）マウスを利用してMRGPRX2リガンドの生体内スクリーニング系を確立し、皮膚・粘膜から吸収される分子が引き起こす偽アレルギーや炎症の病態を解明することである。野生型（WT)、Mrgprb2ノックアウト（Mrgprb2-KO)、MRGPRX2-KIマウスから腹腔マスト細胞を分離・培養して、さまざまなカチオン性分子を投与し腹腔マスト細胞の脱顆粒率を測定した。サブスタンスP（SP)を投与すると、MRGPRX2-KIとWTマウスの腹腔マスト細胞は脱顆粒するが、前者の方がより強く脱顆粒した。一方、Mrgprb2-KOマウスの腹腔マスト細胞は脱顆粒しなかった。また、SPを耳介に皮下投与してから色素を静脈投与し、耳介に漏出する色素量を定量化して血管透過性を評価した。その結果、血管透過性の亢進はMRGPRX2-KI＞WT＞Mrgprb2-KOマウスの順であった。これらの結果から、SPはMRGPRX2/Mrgprb2リガンドであり、MRGPRX2はより鋭敏にSPを認識してマスト細胞を脱顆粒させることが判明した。また、ダニ抗原（Der p)をマウスの耳介に皮下投与したとき、血管透過性の亢進はMRGPRX2-KI＞WT＝Mrgprb2-KOマウスの順であった。他方、ダニ抗原（Der p)は腹腔マスト細胞の脱顆粒を誘導しなかったが、脊髄の後根神経節細胞（DRG)からSPの放出を促した。また、ダニ抗原（Der p)の皮下投与で誘導されるMRGPRX2-KIマウスの血管透過性亢進は抗SP抗体の前投与により抑制された。従って、ダニ抗原（Der p)はDRG細胞に作用してSPを放出させ、このSPがMRGPRX2を介して組織型マスト細胞を脱顆粒させるため、MRGPRX2-KIマウスの血管透過性は亢進すると考えられた。
2: おおむね順調に進展している
MRGPRX2/Mrgprb2リガンドを同定するアッセイ系が確立され、MRGPRX2リガンドとしてのサブスタンスPの重要性が明らかになった。また、ダニ抗原による（MRGPRX2を介する）血管透過性亢進には後根神経節細胞由来のサブスタンスPが重要な働きをすることが示された。従って、現在までの進捗状況はおおむね順調に進展していると考えられる。
MRGPRX2/Mrgprb2リガンドを同定するアッセイ系を利用し、皮膚・粘膜から吸収されるリガンド分子を同定するとともに、MRGPRX2が偽アレルギーや炎症をどのように制御するかを明らかにする。
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