| 研究課題/領域番号 |
22K11937
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分60030:統計科学関連
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
下川 敏雄 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (00402090)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | アンサンブル樹木法 / 治療効果モデル / Meta-learner / 異質性治療効果 / サブグループ同定法 / 生存時間解析 / がん臨床研究 / リアルワールド・データ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年，医薬品の臨床開発において，「リアルワールド・データ」あるいは「医療ビッグデータ」に注目が集まっている．本研究の目的は，これらの大規模データに含まれている患者背景情報に基づいて治療効果(臨床的アウトカムの差)を推定するための非線形回帰モデルを開発することにある．このとき，適用場面として，がん臨床研究の臨床評価過程において頻用される生存時間データに焦点を当てるとともに，非線形回帰モデルとして，CART法に代表される樹木モデル，樹木モデルを基本学習器に用いたアンサンブル学習法，樹木モデルから派生したプロダクション・ルールに基づく非線形回帰モデルに焦点を当てる．
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| 研究実績の概要 |
今年度は，共有基底条件付き平均回帰(SCMR; Shared basis conditional mean regression, Powers et al., 2018)の概念のもと，主効果を伴う治療効果モデルを開発するとともに，生存時間解析への拡張を行った．それらの手法では，昨年度までと同様に，ルール・アンサンブル法(Friedman & Popescu, 2008)あるいは生存時間ルール・アンサンブル法(下川他, 2013, Fokkema et al., 2017)を回帰モデルとして採用するとともに，回帰パラメータの推定において，Group lasso法(Bakin, 1999)を用いた．
連続応答に対する主効果を伴う因果ルール・アンサンブル法は，2023年度 日本計量生物学会年会，64th ISI World Congress (Ottawa, Canada)で発表するとともに，国際論文誌「Statistical Methods in Medical Research」に採択された．また，生存時間データに対する主効果を伴う因果ルール・アンサンブル法は，2023年度 日本計量生物学会年会，64th ISI World Congress (Ottawa, Canada)で発表しており，現在，論文投稿中である．
また，生存時間データに対するmeta-learnerに関する検討を開始した．生存時間データでは，HTEの定義について，(1) 生存時間の差，(2) 生存率の差，(3)対数ハザードの差など，論文によって様々である．そのため，当該研究では，HTEの定義を整理するとともに，それぞれに対するmeta-learnerの枠組みのもと，シミュレーションに基づいて適切な方法を検討した．その中間成果については，2023年度 日本計量生物学会年会のなかで公表した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
2023年度の位置づけは，新たな治療効果モデルの開発，とくに生存時間データへの拡張を行うことであった．その点では，通常の治療効果モデルが「治療＋治療×共変量の交互作用」の検討のみであったものを(予測因子の検討)，「治療＋共変量＋治療×共変量の交互作用」に発展させた(予後因子・予測因子の検討)ことは，大きな成果であったと考えられる．この新たな概念がStatistical Methods in Medical Researchに採択されたことは，国際的にも認められたと考えている．
また，この新たな治療効果モデルを生存時間データに拡張した方法について，64th ISI World Congress (Ottawa, Canada)で公表し，論文を投稿することができた．また，主に機械学習分野で研究されているmeta-learnerを生存時間データに拡張することの可能性について検討できた．このことは，本事業の目標である「生存時間データに治療効果モデルを拡張する」が着実に実行できていることを示しているものである．
医療統計学では，医療系分野におけるニーズをいち早くキャッチアップするとともに，そのニーズに応える形で新たな手法を開発すべきである．本事業に関連して開催した「第4回かごしまデータ科学シンポジウム」，「第5回かごしまデータ科学シンポジウム」を開催したことは，このニーズをとらえるうえで有益であった．
さらに，2022年度に懸念事項であった，四川大学(中国)との大規模疫学研究の再開に関する打ち合わせを行えたことも，提案手法を適応するためのフィールド整備として非常に実りあるものとなった．
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| 今後の研究の推進方策 |
2024年度は，本事業の最終年度となるため，現在開発中のすべての手法を論文化すること，および統計パッケージとして公表することを目的とする．
これまでに開発した治療効果モデルは，二つの治療法(治療薬)に限定して検討を行ってきた．他方，RWD (Real World Data)への適用を考慮した場合，三つ以上の多群比較に治療効果モデルを展開する必要がある．今年度の一つ目の目標は，多群比較のための治療効果モデルを開発することである．多群比較のための治療効果モデルの開発においても，これまでと同様に共有基底条件付き平均回帰を拡張する．
2023年度に開発した生存時間に対する因果ルール・アンサンブル法は，臨床試験を意図しており，傾向スコアによるバイアス補正を行っていない．また，HTEを対数ハザードの差で定義している(つまり，比例ハザード・モデルを拡張している)ため，免疫チェックポイント阻害薬の上乗せ効果を評価するような場面(すなわち，非比例ハザード性が明らかである場面)では，適切にモデル構築が行えない可能性がある．そのため，今年度の二つ目の目標は，加速モデルのもとで新たなルール・アンサンブル法を開発するとともに，傾向スコアによるバイアス補正を伴う形式で生存時間因果ルール・アンサンブル法を開発する．
さらに，本事業から次の展開に繋げるための新たな取り組みとして，がん臨床試験における探索的なサブグループ解析を支援するための新たなツールを開発する．そこでは，QUINT法(Dusseldorp, 2013)を生存時間データに拡張する形で開発する．
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