| 研究課題/領域番号 |
22K12261
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
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| 研究機関 | 富山大学 |
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研究代表者 |
菅野 亜紀 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20457039)
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| 研究分担者 |
高岡 裕 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (20332281)
大田 美香 富山大学, 学術研究部医学系, 特命助教 (20274706)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 分子シミュレーション / 薬効予測 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗がん剤の薬物感受性（薬効）や副作用には、抗がん剤の標的や代謝に関する分子の遺伝子変異が関連していることが知られている。これまでの知見が蓄積され一部については関係が明らかになり、例えば、肺がん分子標的薬は上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）の遺伝子検査結果に基づいて投与される。EGFRの新規遺伝子変異は相次いで発見されているが、一部の変異以外はその薬物感受性は不明のままである。
本研究では、肺がん分子標的薬の第２世代のアファチニブを対象に変異型EGFRへの薬効予測を実現する分子シミュレーション解析手法と数理モデル系を確立する。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、肺がん細胞で新規変異体の発見が続く上皮成長因子受容体（EGFR）に対し、肺がん分子標的薬であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）の第2世代、アファチニブを対象に変異型EGFRへの薬効予測を実現する分子シミュレーション解析手法と数理モデルを確立することである。我々がこれまでに分子標的薬第1世代ゲフィチニブでの解析を参考に、アファチニブによるチロシンキナーゼ活性阻害を再現可能な解析条件を決定し、数理モデル作成に用いる特徴量を解明する。そして、薬効不明の変異型EGFRを有する非小細胞肺がん細胞へのアファチニブの薬効を予測可能にする。
令和5年度は、アファチニブの立体構造を入手し、EGFRとのドッキング解析を進めた。EGFRの正常型および変異型の立体構造は、いずれも二量体で作成済であるが、先行研究でゲフィチニブとアファチニブとで薬効が異なる変異型が報告されており、今回、未解析であったことから、当該の変異型の立体構造解析を追加した。また、我々の最近の分子シミュレーション研究においては、解析結果の解釈や判定の基準を、解析対象の分子に適した設定に微調整することで精度を高める可能性が示唆されている。そこで、本研究においても、必要に応じて複数のシミュレーションプログラムでの解析や基準項目の重み付けなどを解析系に含めることを検討する。なお、既報の分子標的薬の変異型への薬効に関して、臨床研究によっては、対象とした遺伝子変異の有無のみを検査している場合があり、必ずしも１変異の薬効を示しているとは限らない点を考慮し解析系を検証する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
分子シミュレーション解析を進めているが、解析対象の変異型の追加等、研究計画の一部に変更が生じたことから、「やや遅れている」を選択した。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、アファチニブとEGFRの分子シミュレーションを実施し、変異型毎に薬効を算出すると共に解析系を検証する。
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