| 研究課題/領域番号 |
22K12268
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
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| 研究機関 | 湘南医療大学 |
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研究代表者 |
高橋 央宜 湘南医療大学, 薬学部医療薬学科, 教授 (80241785)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | タンパク質の老化 / 非酵素反応 / 計算化学 / 無機リン酸 / ラセミ化機構 / 加齢性疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
長寿命のタンパク質中では，好ましくない非酵素反応が徐々に進行し，「タンパク質の老化」をもたらしている。このような反応は、老化や，白内障などの加齢性疾患の一因と考えられている。私は最近，コンピュータを用いる計算化学的研究により，生体内に広く存在する無機リン酸が，上記の反応を促進している可能性を初めて示した。本研究では，加齢性疾患との関連をより明らかにするため，リン酸による反応をさらに促進している因子を探る。具体的には，リン酸の状態による反応の起こりやすさの違いなどについて，系統的な計算化学的研究を行う。これにより，加齢性疾患の予防，延いては健康長寿につながる新しい知見が得られると期待される。
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| 研究実績の概要 |
長寿命のタンパク質中における自発的な非酵素反応は，言わばタンパク質の老化をもたらし，老化や加齢性疾患の一因になると考えられる。そのため，その詳しいメカニズムが明らかになれば，健康長寿実現への一つの手掛かりが得られると期待される。本研究では，無機リン酸（リン酸水素イオンおよびリン酸二水素イオン）がそのような非酵素反応の触媒として働く可能性を，計算化学により検討することを目的としている。
2023年度は，前年度に行った計算方法の検討に基づき，アスパラギン酸・アスパラギン残基から非酵素的に生成するスクシンイミド中間体のラセミ化について計算を行った。計算は，スクシンイミド残基のN端側をアセチル基で，C端側をメチル基でキャップしたモデル分子について行った。前年度にスクシンイミドと類似の化合物のラセミ化について，リン酸水素イオンが触媒として働く新規な反応機構（「非対称SE1機構」）を見いだしているが，スクシンイミドのラセミ化についても，同様の反応機構を見いだした。この機構は大きく2段階からなり，第1段階ではリン酸水素イオンがα-プロトンを引き抜いて，エノラートイオンとリン酸二水素イオンの複合体を生成する。第2段階では，このリン酸二水素イオンがエノラートイオン平面の片側を塞いだままで，平面の逆側から水分子によるプロトン供与が起こり，立体反転が完結する。第2段階が律速段階であり，活性化障壁の値は，生理的温度で徐々に進行する反応と矛盾のないものであった。
以上の結果より，タンパク質中に生成したスクシンイミド中間体は，生体中に広く存在するリン酸水素イオンの触媒作用により徐々にラセミ化を起こし，タンパク質中に本来存在しないD-体のアミノ酸残基をもたらす可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
昨年度の遅れの影響に加え，以下の理由による。
(1) プロトンを引き抜く触媒として考えているリン酸は，リン酸水素イオンおよびリン酸二水素イオンの2つの形で計算を行っている。これらイオンの可能な配置の仕方の数が非常に多く，計算に予想以上の時間を費やしている。
(2) リン酸水素イオン触媒の計算ではエノラートイオンが中間体として現れることが明らかとなり，これにプロトンを供与する化学種として水分子を配置した計算を行っている。この水分子についてもさまざまな配置が可能であり，網羅的計算に時間を費やしている。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1) これまでに行った5-フェニルヒダントインおよびスクシンイミド残基のラセミ化について，必要な計算を完了させて論文を作成する。
(2) ペプチド鎖中におけるアスパラギン酸残基からのスクシンイミド形成反応について，①リン酸二水素イオン，②リン酸水素イオン，および③リン酸水素イオンとカルシウムイオンの接触イオン対を触媒として想定し，反応経路の探索を行う。
(3) 進行状況に応じて，スクシンイミドからβ-アスパラギン酸残基への変化についても計算を行う。
以上のことを通して，タンパク質中のアスパラギン酸残基からの一連の非酵素反応においてリン酸化学種が触媒として働く可能性について，見解をまとめる。
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