| 研究課題/領域番号 |
22K12769
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分90110:生体医工学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
戴 平 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20291924)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ドーパミン作動ニューロン / 既存薬 / 神経変性疾患 / Nurr1 / tyrosine hydroxylase(TH) / ダイレクトリプログラミング / 低分子化合物 / パーキンソン病治療薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究開発では、我々の発明・開発した低分子化合物のみによる神経細胞のダイレクトリプログラミング（直接誘導）法を応用して、PD患者ドナーの加齢情報を維持した低分子化合物誘導性ドーパミン作動性ニューロン（CiDN: Chemical compound-induced Dopamine Neuron）を作製し、PD治療薬の創薬スクリーニングを行う。また、スクリーニングで得た候補薬をPDの動物モデル（マーモセット）等に投与し候補薬の有効性、安全性を検証する。
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| 研究実績の概要 |
本研究開発では、実施計画に則り、健康な若年齢層・高年齢層ドナーおよびPDを有する高年齢層ドナー由来の皮膚線維芽細胞からそれぞれ低分子化合物を用いてドーパミン作動性ニューロンの直接誘導を行い、加齢情報を維持した神経細胞モデルの構築を行うことを目的とした。令和４年度は、ヒト線維芽細胞から作製したドーパミン作動性ニューロンを用いて数十種類既存薬の一次スクリーニングにより、数種類ドーパミン作動性ニューロン特異的な遺伝子Nurr1並びにTHを活性化する既存薬を特定することができた。令和５年度は、これらの数種類既存薬によるドーパミン作動性ニューロン特異的な遺伝子の活性化が年齢など異なっても同様な効果をもたらすかについて検討するため、数種類の若年齢層と高年齢層のドナー由来ヒト皮膚線維芽細胞株を用いて、これらの細胞について有効性と思われた数種類既存薬によるドーパミン作動性ニューロン特異的な遺伝子Nurr1並びにTHの活性化を確認し、それらの汎用効果を確認できた。そのため、これらの研究状況を踏まえ、令和５年度の研究も概ね順調に進展していると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
数種類の若年齢層と高年齢層のドナー由来ヒト皮膚線維芽細胞株を用いて、これらの細胞について有効性と思われた数種類既存薬により、ドーパミン作動性ニューロン特異的な遺伝子Nurr1並びにTHを活性化し、それらの汎用効果を判明した。また、それらの再現も取れた。そのため、これらの研究状況を踏まえ、今年度の研究は概ね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度は、スクリーニングで得た候補薬について、最適投与する濃度を検討するため、段階希釈濃度によるドーパミン作動性ニューロン特異的な遺伝子Nurr1並びにTHの活性化を確認し、それらの最適濃度範囲を決定する。また、時間的に可能ならば、PDの動物モデルに投与し候補薬の有効性、安全性を検証する。PD動物モデルとして、ラットにMPTP(1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)を投与したモデルを使用する。動物実験については、実験動物中央研究所と共同で行う予定である。また、GLP遵守の受託研究機関に候補薬の安全性試験（一般毒性試験等）を依頼し検証する。
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