計算化学・有機合成化学・生化学を基盤としたテルペン環化反応の解析

• 研究課題/領域番号: 22K14791
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分37020:生物分子化学関連
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 佐藤 玄 山梨大学, 大学院総合研究部, 特任助教 (80782648)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: テルペン / DFT

研究開始時の研究の概要

本研究課題では, トリフルオロメチル基(CF3基)を有する人工基質を用いて, 環化反応の制御メカニズムについて精査し, (1)カルボカチオンの求電子性の向上, (2)二重結合の電子密度低下などにより引き起こされる環化反応への影響と, テルペン環化反応における Me 基の役割を明らかにすることを目的とする. 本研究課題は, テルペン環化反応機構を深く理解し「自然に学ぶものづくり」に応用するという工学的な意義とともに, カルボカチオンの反応性という基礎学理の追求という意義を併せ持つ研究課題である.

研究実績の概要

本研究課題では、テルペン環化酵素のメカニズムについて、実験化学的手法および計算化学的手法を用いて詳細な解析を行った。特に、トリフルオロメチル基を有する人工基質を合成し、環化反応の制御メカニズムを精査した。トリフルオロメチル基の導入により、カルボカチオンの求電子性の向上や二重結合の電子密度低下などが引き起こされ、これらの変化が環化反応に与える影響を明らかにすることを目的とした。さらに、天然のテルペン環化反応では、基質中のMe基が反応の制御に重要な役割を果たしていることが示唆されていたため、人工基質を用いた実験結果と天然基質による反応機構を比較することで、Me基の役割についても考察した。
また、天然のテルペン環化反応でのMe基の役割をより深く理解するために、spiroalbateneとpeniroquesineという2種のテルペン化合物の生合成反応機構に着目した。Spiroalbatene生合成では、予想されていた非古典的カチオン種は生成せず、その制御メカニズムを計算化学的手法により明らかにした。一方、peniroquesine生合成では、複雑な骨格転位反応が起こることが知られていたが、その詳細なメカニズムは不明であった。本研究では、計算化学的手法を用いて反応経路を探索し、骨格転位反応のメカニズムを解明することに成功した。
本研究は、テルペン環化反応機構の深い理解と「自然に学ぶものづくり」への応用という工学的意義、およびカルボカチオンの反応性という基礎学理の追求という意義を併せ持つ。本研究で得られた知見は、新たな生理活性物質の創製や、効率的な物質生産プロセスの開発に寄与すると期待される。本研究課題実施期間に、総説1報、原著論文7報の研究成果を発表し、国内外の学会でも成果を発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Theoretical Study of Natural Product Biosynthesis Using Computational Chemistry. (2024)
  • 著者名/発表者名: Hajime Sato
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revision of Peniroquesine Biosynthetic Pathway by Retro-biosynthetic Theoretical Analysis: Ring Strain Controls the Unique Carbocation Rearrangement Cascade (2023)
  • 著者名/発表者名: Taro Matsuyama, Ko Togashi, Moe Nakano, Hajime Sato, Masanobu Uchiyama
  • 雑誌名: JACS Au 巻: 3 号: 6 ページ: 1596-1603
  • DOI: 10.1021/jacsau.3c00039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Theoretical Study of the Rearrangement Reaction in Bisorbicillinoid Biosynthesis: Insights into the Molecular Mechanisms Involved (2023)
  • 著者名/発表者名: Moe Nakano, Hajime Sato
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 21 号: 26 ページ: 5366-5371
  • DOI: 10.1039/d3ob00728f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unraveling the Role of Prenyl Side-Chain Interactions in Stabilizing the Secondary Carbocation in the Biosynthesis of Variexenol B (2023)
  • 著者名/発表者名: Moe Nakano, Rintaro Gemma, Hajime Sato
  • 雑誌名: Beilstein J. Org. Chem. 巻: 19 ページ: 1503-1510
  • DOI: 10.3762/bjoc.19.107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanistic Investigation of the Degradation Pathways of α-β/α-α Bridged Epipolythiodioxopiperazines (ETPs) (2023)
  • 著者名/発表者名: Daiki Kurita, Hajime Sato, Kazunori Miyamoto, Masanobu Uchiyama
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 88 号: 17 ページ: 12797-12801
  • DOI: 10.1021/acs.joc.3c01061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concertedness and Activation Energy Control by Distal Methyl Group during Ring Contraction/Expansion in Scalarane‐Type Sesterterpenoid Biosynthesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Hajime、Nakano Moe
  • 雑誌名: Chemistry ? A European Journal 巻: 29 号: 11
  • DOI: 10.1002/chem.202203076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of Late-Stage Biosynthesis of Phomoidride: Proposal of Cyclization Mechanism Affording Characteristic Nine-Membered Ring of Fungal Dimeric Anhydride (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Shintaro、Matsuyama Taro、Ozaki Taro、Takino Junya、Sato Hajime、Uchiyama Masanobu、Minami Atsushi、Oikawa Hideaki
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 144 号: 46 ページ: 20998-21004
  • DOI: 10.1021/jacs.2c09308
  • 査読あり
• [学会発表] 逆生合成理論解析を用いた peniroquesine の生合成機構解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 松山太郎, 中野萌恵, 佐藤玄, 内山真伸
  • 学会等名: 日本薬学会第１４４年会（横浜）
• [学会発表] 理論計算を基軸とした天然物の生合成機構研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤玄
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部オンラインシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ジテルペン生合成における 2 級カルボカチオンの安定化における側鎖相互作用の役割の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野萌恵, 佐藤玄
  • 学会等名: 第67回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
• [学会発表] 理論計算を基軸とした天然物の生合成研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤玄
  • 学会等名: 東京理科大学薬学部 招待講演
  • 招待講演
• [学会発表] Variexenol 生合成における反応経路の分岐と側鎖からの 2 級カルボカチオンの安定化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中野萌恵, 佐藤玄
  • 学会等名: 第13回CSJ化学フェスタ