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ネコのリンパ腫におけるEZH2の細胞増殖活性制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K15017
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分42020:獣医学関連
研究機関日本獣医生命科学大学

研究代表者

町田 雪乃  日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 講師 (40791132)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードEZH2 / EZH1 / リンパ腫 / ネコ / エピジェネティクス
研究開始時の研究の概要

ネコのリンパ腫の治療は多剤併用療法が一般的で、病態が進行すると寛解は不可能であるため、新規治療法の開発が必要とされている。新規治療標的候補として、エピジェネティック酵素のEnhancer of zeste homolog 2 (EZH2)に着目した。EZH2はヒストンH3の27番目のリジン残基をトリメチル化することで標的遺伝子の発現を抑制する。一方、これまでの研究からB細胞性/T細胞性リンパ腫ともにEZH2陽性の症例は、高い細胞増殖活性を有し、EZH2が悪性化に関与していることが示唆された。本研究では、EZH2によって制御される候補遺伝子を見つけ出し、ネコのリンパ腫の悪性化機構を解明する。

研究実績の概要

ネコのリンパ腫の治療は多剤併用療法が一般的であるが、病態が進行すると寛解は不可能なため、新規治療法の開発が必要不可欠である。本研究は、新規治療標的候補としてヒトのリンパ腫の新規治療標的治療薬として開発されているエピジェネティック酵素のEnhancer of zeste homolog 2 (EZH2)に着目した。EZH2はヒストンH3の27番目のリジン残基をトリメチル化(H3K27me3)することで標的遺伝子の発現を抑制することが知られている。申請者の先行研究は、B細胞性/T細胞性リンパ腫ともにEZH2陽性の症例は、高い細胞増殖活性を有し、EZH2が悪性化に関与していることを明らかにした。本研究では発現ベクターを用いた機能解析、臨床症例を用いた変異解析、トランスクリプトーム解析を遂行し、EZH2によって制御される候補遺伝子を同定し、ネコのリンパ腫のEZH2を介した悪性化機構を解明する。また、患者腫瘍組織移植マウスを作製し、EZH2阻害治療の可能性を模索する。本研究成果はネコリンパ腫がエピジェネティックな制御機構を受けるという新しい概念を創出し、エピゲノムを標的とした新たな治療法の基盤構築に貢献できる。
2023年度は、EZH2と協調的に働くEZH1に着目し、ネコのリンパ腫におけるEZH1の発現を検索した。その結果、EZH1陽性リンパ腫は細胞増殖活性が低い傾向がみられた。このことから、EZH1の発現抑制、EZH2の発現亢進によりリンパ腫は高い細胞増殖能を得ると推察される。またネコリンパ腫細胞株を用いたin vitro解析ではEZH1/2阻害剤投与により抗腫瘍効果が濃度依存性に認められた。このことから、EZH1/2阻害剤はネコのリンパ腫の治療に有効であることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本年度の研究課題の進捗はやや遅れている。ネコのリンパ腫の外科切除材料が想定よりも集まらず、変異解析、トランスクリプトーム解析の遂行が遅れている。またEZH1/2阻害剤を用いたネコのリンパ腫のin vivo解析も実施予定である。

今後の研究の推進方策

研究計画通り遂行予定である。昨年度に引き続き、ネコのリンパ腫の外科切除材料を用いたEZH2の変異解析、トランスクリプトーム解析、EZH1/2阻害剤を用いたin vivo解析を実施する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Prostatic stromal tumour of uncertain malignant potential in a dog2024

    • 著者名/発表者名
      Nagashima Tomokazu、Kobayashi Masanori、Kubo Yoshiaki、Nagaho Katsuya、Sugibayashi Kayoko、Saito Takahiro、Machida Yukino、Michishita Masaki
    • 雑誌名

      Journal of Comparative Pathology

      巻: 210 ページ: 8-14

    • DOI

      10.1016/j.jcpa.2024.02.003

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic and chemical targeting of the ATPase complex TIP48 and 49 impairs acute myeloid leukemia2023

    • 著者名/発表者名
      Hattori Ayuna、Takamatsu-Ichihara Emi、Yamamoto Yoshiki、Fujita Shuhei、Yamagata Kazutsune、Katsumoto Takuo、Machida Yukino、Shinohara Haruka、Murakami Ryo、Kitabayashi Issay
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 37 号: 9 ページ: 1812-1829

    • DOI

      10.1038/s41375-023-01971-4

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Alteration in molecular properties during establishment and passaging of endometrial carcinoma patient-derived xenografts2023

    • 著者名/発表者名
      Imai Toshio、Yoshida Hiroshi、Machida Yukino、Kuramochi Mizuki、Ichikawa Hitoshi、Kubo Takashi、Takahashi Mami、Kato Tomoyasu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 8511-8511

    • DOI

      10.1038/s41598-023-35703-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line2023

    • 著者名/発表者名
      Noguchi Masafumi、Kohno Susumu、Pellattiero Anna、Machida Yukino、Shibata Keitaro、Shintani Norihito、Kohno Takashi、Gotoh Noriko、Takahashi Chiaki、Hirao Atsushi、Scorrano Luca、Kasahara Atsuko
    • 雑誌名

      Cell Death & Disease

      巻: 14 号: 4 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05768-2

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pulmonary solid adenocarcinoma in a dog2023

    • 著者名/発表者名
      Michishita Masaki、Hanari Naoki、Oda Hitomi、Nagashima Tomokazu、Machida Yukino、Hamamoto Yuji、Tamura Kyoichi、Azakami Daigo、Ochiai Kazuhiko、Mori Akihiro
    • 雑誌名

      Journal of Comparative Pathology

      巻: 201 ページ: 100-104

    • DOI

      10.1016/j.jcpa.2023.01.006

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Infective endocarditis with systemic bacterial embolism caused by Staphylococcus aureus in a free-ranging Amami rabbit (Pentalagus furnessi)2023

    • 著者名/発表者名
      Masaki Konnai, Masami Yamamoto, Keiko Ito, Hanae Yamabe, Takuya E. Kishimoto, Hiroshi Aoki, Yukino Machida, Masaki Michishita, Makoto Haritani, Hisashi Yoshimura
    • 雑誌名

      Journal of Comparative Pathology

      巻: 201 ページ: 27-32

    • DOI

      10.1016/j.jcpa.2022.12.008

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] mTOR pathway as a potential therapeutic target for cancer stem cells in canine mammary carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Michishita Masaki、Ochiai Kazuhiko、Nakahira Rei、Azakami Daigo、Machida Yukino、Nagashima Tomokazu、Nakagawa Takayuki、Ishiwata Toshiyuki
    • 雑誌名

      Frontiers in Oncology

      巻: 13 ページ: 1100602-1100602

    • DOI

      10.3389/fonc.2023.1100602

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical examination and necropsy findings of a mountain hawk-eagle (<i>Nisaetus nipalensis</i>) that died during rehabilitation2023

    • 著者名/発表者名
      USHINE Nana、MICHISHITA Masaki、MACHIDA Yukino、ENOMOTO Tatsuya、SAKAI Takaaki、KATO Takuya、HAYAMA Shin-ichi
    • 雑誌名

      The Journal of Veterinary Medical Science

      巻: 85 号: 1 ページ: 88-91

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0333

    • ISSN
      0916-7250, 1347-7439
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intrahepatic eosinophilic proliferative phlebitis in Japanese black cattle indicate allergies involving mast cell tryptase-dependent activation2022

    • 著者名/発表者名
      Konnai Masaki、Takahashi Kimimasa、Machida Yukino、Michishita Masaki、Ohkusu-Tsukada Kozo
    • 雑誌名

      Frontiers in Veterinary Science

      巻: 9 ページ: 84-84

    • DOI

      10.3389/fvets.2022.972180

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Feeding a High-Fat Diet for a Limited Duration Increases Cancer Incidence in a Breast Cancer Model2022

    • 著者名/発表者名
      Imai Toshio、Naruse Mie、Machida Yukino、Fujii Gen、Mutoh Michihiro、Ochiai Masako、Takahashi Mami、Nakagama Hitoshi
    • 雑誌名

      Nutrition and Cancer

      巻: 75 号: 2 ページ: 713-725

    • DOI

      10.1080/01635581.2022.2132267

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adenomatous Hyperplasia of Bowman's Capsule Epithelium in a Dog with Metastatic Nasal and Hepatic Neuroendocrine Carcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Yukino Machida, Marika Higo, So Doge, Tomokazu Nagashima, Takuya E. Kishimoto, Hisashi Yoshimura, Masami Yamamoto, Kazuki Okada, Naoko Yayoshi, Hitoshi Hatakeyama, Masaki Michishita
    • 雑誌名

      Journal of Comparative Pathology

      巻: 197 ページ: 19-22

    • DOI

      10.1016/j.jcpa.2022.06.005

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical usefulness of 2-hydroxyglutarate as a biomarker in IDH-mutant chondrosarcoma2022

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa Makoto、Yamaguchi Masayuki、Endo Makoto、Machida Yukino、Hattori Ayuna、Tanzawa Fumie、Tsutsumi Shinji、Kitabayashi Issay、Kawai Akira、Nakatani Fumihiko
    • 雑誌名

      Journal of Bone Oncology

      巻: 34 ページ: 100430-100430

    • DOI

      10.1016/j.jbo.2022.100430

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 猫のリンパ腫におけるEZH1/2の細胞増殖活性機構の解明2024

    • 著者名/発表者名
      岡村飛鳥、石川里奈、町田雪乃、道下正貴
    • 学会等名
      第11回日本獣医病理学専門家協会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 犬の乳腺癌オルガノイドを用いたin vitro分子標的薬スクリーニング2024

    • 著者名/発表者名
      塩谷恵理、町田雪乃、榎本竜也、島川慶、添田聡、落合和彦、呰上大吾、道下正貴
    • 学会等名
      第11回日本獣医病理学専門家協会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ウサギの子宮腺癌の免疫組織化学的検索による特性解析2024

    • 著者名/発表者名
      原島小百合、町田雪乃、道下正貴
    • 学会等名
      第11回日本獣医病理学専門家協会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ヤクシカにおけるアルツハイマー病関連病変の病理組織学的検索2024

    • 著者名/発表者名
      酒井清奈、町田雪乃、長島智和、三井一鬼、植松一良、畠山仁、道下正貴
    • 学会等名
      第11回日本獣医病理学専門家協会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 御蔵島近海に生息するアオウミガメの個体調査2024

    • 著者名/発表者名
      大塚堂允、北山知代、町田雪乃、長島智和、井ノ口栄美、道下正貴
    • 学会等名
      第11回日本獣医病理学専門家協会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] オルガノイド培養を基盤としたイヌのがん研究の有用性2023

    • 著者名/発表者名
      町田雪乃
    • 学会等名
      第166回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] IN VITRO DRUG SCREENING USING ORGANOID CULTURE DERIVED FROM CANINE LUNG CANCER FOR PRECISION MEDICINE2023

    • 著者名/発表者名
      Yukino Machida, Yuna Ishizaki, So Doge, Kazuhiko Ochiai, Daigo Azakami, Masaki Michishita
    • 学会等名
      ACVP/ASVCP Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 犬の肺癌オルガノイドを用いたin vitro抗癌剤スクリーニング2022

    • 著者名/発表者名
      石崎優奈、町田雪乃、道下壮、落合和彦、呰上大吾、道下正貴
    • 学会等名
      第165回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 犬の乳腺腫瘍オルガノイド培養を用いた軟骨分化能解析2022

    • 著者名/発表者名
      榎本竜也、町田雪乃、荒木真美、添田聡、呰上大吾、道下正貴
    • 学会等名
      第165回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 犬の乳癌における葉酸代謝酵素MTHFD2の経路阻害による抗腫瘍効果2022

    • 著者名/発表者名
      小名木れみ花、町田雪乃、落合和彦、中川貴之、道下正貴
    • 学会等名
      第165回日本獣医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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