研究課題/領域番号 |
22K15020
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研究種目 |
若手研究
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
小区分42020:獣医学関連
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研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
研究代表者 |
松下 幸平 国立医薬品食品衛生研究所, 病理部, 主任研究官 (60777796)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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キーワード | 急性腎障害 / 慢性腎臓病 / 虚血再灌流障害 / CD44 / AKI to CKD / レーザーマイクロダイセクション |
研究開始時の研究の概要 |
近年、急性腎障害(AKI)後に尿細管の再生機構が破綻して慢性腎臓病(CKD)に移行するAKI to CKDという現象が明らかとなった。これまで申請者らはAKI to CKDモデルラットにおいて、CD44が再生機構の破綻した尿細管にはAKI直後から発現することを見出した。本研究ではAKI to CKDにおけるCD44の病態生理学的役割を解明したいと考える。主な方法として、レーザーマイクロダイセクションにより再生機構の破綻した尿細管を採取し、遺伝子発現を網羅的に解析してCD44の機能を明らかにする。本研究によりAKI to CKDのメカニズムを解明し、早期診断法および治療法の確立に繋げたい。
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研究実績の概要 |
急性腎障害(AKI)が生じた後に尿細管の再生機構が破綻した場合、不可逆的な線維化が生じて慢性腎臓病(CKD)に移行する。我々はこれまでの研究により、再生機構の破綻した尿細管にはAKI直後からCD44が発現することを見出している。本研究ではAKI直後の再生機構の破綻した尿細管におけるCD44の役割を明らかにすることにより、AKI to CKDの早期の現象を理解することを目的とした。 6週齢の雄性SDラットに腎虚血再灌流処置を施し、処置後1, 3, 5, 7, 14および28日に剖検し、各解析を行った。線維化は処置後14日からみられたことに対し、CD44陽性を示す拡張あるいは萎縮した尿細管は3から28日にかけて観察された。3および7日の拡張尿細管をレーザーマイクロダイセクションにより採材し、マイクロアレイを実施した。パスウェイ解析の結果、CD44はFibronectin 1(Fn1)を含む線維化関連因子の上流因子であることが示唆された。in situ hybridizationではFn1 mRNAは拡張尿細管の細胞質にて発現が亢進していたことに対し、fibronectinタンパクはこれらの尿細管の周囲間質に認められた。パスウェイ解析ではさらに、7日の拡張尿細管においてミトコンドリア機能低下を示唆する所見が得られた。 以上より、CD44は再生機構の生じた拡張尿細管において細胞外基質の産生・分泌を誘導していると考えられた。また、再生機構の破綻した尿細管ではミトコンドリア機能障害が生じることが示唆された。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
AKI直後の再生異常の生じた尿細管の特徴を解析し、AKI to CKDの早期の現象の一端を明らかにすることができたため、上記の評価とした。
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今後の研究の推進方策 |
マイクロアレイデータの解析を進め、再生機構の破綻した尿細管の特徴をさらに詳細に解析する。またCD44の発現抑制による腎線維化病態への影響について検討する。
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