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特異点応答を用いた概日時計の位相応答メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 22K15157
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分44050:動物生理化学、生理学および行動学関連
研究機関筑波大学

研究代表者

増田 亘作  筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD) (70906221)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
キーワード概日時計 / 位相応答 / 数理モデル / 概日リズム / 時計遺伝子 / 位相応答曲線 / 非線形振動子
研究開始時の研究の概要

概日時計の脱同期状態での刺激に対する応答(特異点応答、SR)を用いた同期特性の推定手法により、概日時計の位相応答メカニズムの解明を目指す。まず、培養細胞でのSRにおける各時計遺伝子の発現パターンの計測により、位相応答における個々の遺伝子の役割を明らかにする。これらの結果を既存モデルと統合することで位相応答に関する数理モデルを構築する。さらに、マウス個体でのSR計測を通して、概日時計ネットワークの秩序形成メカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

本年度においては、概日リズムの特異点応答(SR)に基づいて、概日時計のリセット特性の定量化とモデル化を行った。まず、先行研究で計測されたマウスの一細胞レベルの位相応答曲線(PRC)の計測データをもとにSRパラメータの解析を行った。一連の濃度の刺激に対するPRCからSRパラメータを求めたところ、特定の刺激に対するリセット特性が振幅と位相の用量反応曲線のみで表されることがわかった。また、複数の刺激の混合や培養液中の同調因子に対する影響をSRパラメータで評価したところ、それらがそれぞれの単一の刺激に対するSRパラメータの単純な足し引きで予測できることが分かった。さらに、同様の条件でマウスの培養細胞を用いたSRの直接計測を行うことで、SRによるPRCの定量化とこれらのモデルの有効性が異なる細胞株でも再現されることが分かった。加えて、これらの方法を用いて、概日リズムのリセット因子に対する阻害剤の効果も定量化できることが示された。さらに、マウスの肺などの組織培養においてもSRによるPRCの定量化が可能であることが示されるとともに、SRパラメータに基づいた様々な条件での位相応答の予測モデルが有効であることが確かめられた。以上の結果から、SRにより位相応答特性を定量化することで、従来のPRC計測方法で一つのPRCを計測するのと同程度の計測回数であるにもかかわらず、濃度変化や刺激の組み合わせなど、非常に多くの条件のPRCを予測することができることが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度の研究成果により、概日リズムが様々な環境においてリズムを同調させるメカニズムに関して基礎的なモデルを構築することができた。一方で、当初の研究の目標であった、刺激による個々の遺伝子の応答が概日リズム全体の位相応答を形成するメカニズムについては、様々な刺激に対してリセットされる位相に一定の関係性は見出されたものの、具体的なモデルの構築までは至らなかった。
以上を総合して、現在までの進捗状況を(2)と評価した。

今後の研究の推進方策

今後の推進方策としては、まず、当初の目的であった刺激による個々の遺伝子の応答が概日リズム全体の位相応答を形成するメカニズムのモデル化を目指す。特にシミュレーションを中心に、個々の遺伝子の応答と最終的なリセット位相との対応関係を明確にする。さらに、これにより得られたモデルと、ここまでに得られた複合的な刺激に対する位相応答モデルを比較し、統合された位相応答モデルの構築を目指す。
また、今回の研究で様々な条件での位相リセットを評価したが、細胞・組織レベルのいずれにおいてもリセットされづらい位相が存在することが分かった。そこで、刺激の組み合わせを用いたリセット位相の制御やリセット因子のスクリーニングなどを通して、生体内の概日リズムのリセットメカニズムの解明を目指す。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Analysis of circadian rhythm components in EEG/EMG data of aged mice.2023

    • 著者名/発表者名
      Masuda K, Katsuda Y, Niwa Y, Sakurai T and Hirano A
    • 雑誌名

      Front. Neurosci.

      巻: 17 ページ: 1173537-1173537

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1173537

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Singularity response reveals entrainment properties in mammalian circadian clock2023

    • 著者名/発表者名
      Masuda Kosaku、Kon Naohiro、Iizuka Kosuke、Fukada Yoshitaka、Sakurai Takeshi、Hirano Arisa
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 2819-2819

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38392-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aripiprazole disrupts cellular synchrony in the suprachiasmatic nucleus and enhances entrainment to environmental light?dark cycles in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Li Ruoshi、Masuda Kosaku、Ono Daisuke、Kanbayashi Takashi、Hirano Arisa、Sakurai Takeshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1201137-1201137

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1201137

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 概日時計・細胞周期・酸化還元リズムの結合振動子モデル2023

    • 著者名/発表者名
      増田亘作、平野有沙
    • 学会等名
      日本睡眠学会第45回定期学術集会・第30回日本時間生物学会学術大会 合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 老化マウスを用いたEEG/EMGデータにおける概日周期成分の解析2022

    • 著者名/発表者名
      増田亘作、渡邉綾乃、丹羽康貴、平野有沙
    • 学会等名
      日本時間生物学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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