| 研究課題/領域番号 |
22K15201
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分46010:神経科学一般関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
中嶋 秀行 九州大学, 医学研究院, 助教 (00835390)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | レット症候群 / MeCP2 / レトロトランスポゾン / ミクログリア / TLR9 / L1 / Rett症候群 / 発達障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
MECP2遺伝子変異は、Rett症候群（RTT）をはじめ、自閉症など様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、その発症機序の詳細は不明である。これまで、ニューロンにおけるMECP2の機能異常がRTT発症の原因と考えられてきたが、グリア細胞の機能異常もRTT発症の一因である可能性が示唆されている。本研究では、「内在性DNAによりグリア細胞の異常な活性化が引き起こされる」との仮説のもと、遺伝子欠損マウスの行動解析やグリア機能性分子の探索・同定等の実験を行い、RTT発症に関与する分子メカニズムを明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
MECP2遺伝子変異は、Rett症候群(RTT)をはじめ、自閉症など様々な精神疾患・発達障害への関与が示唆されているが、その発症機序の詳細は不明である。 本研究では、「レトロトランスポゾン（L1）由来のcDNAによりグリア細胞の異常な活性化が引き起こされる」との仮説のもと、遺伝子欠損マウスの行動解析やグリア機能性分子の探索・同定を行った。その結果、L1由来のcDNAの産生を阻害することでMeCP2欠損マウスでのRTT様の行動表現型が改善することがわかった。また、L1由来のcDNAの産生を阻害することでグリア細胞の異常な活性化やニューロンの形態異常が改善することが明らかとなった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
MeCP2はその発見の経緯からメチル化DNA結合性の転写抑制因子として考えられ、DNAメチル化と精神疾患・神経発達障害を結びつける分子として世界中で研究が行われてきた。しかしながら、RTT患者やMeCP2欠損マウス脳を用いたトランスクリプトーム解析では、転写レベルにおける有意な遺伝子発現変化は確認されておらず、RTTの特徴的な表現型と直接結びつくような標的遺伝子の発現異常は現在までに明らかとなっていない。そのため、レトロトランスポゾン由来cDNAに着目した本研究成果は、RTTの新規な分子病態理解につながると同時に、治療法開発においても重要な手がかりとなる可能性が高い。
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