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化合物の配座制御を志向した含フッ素化合物の触媒的不斉合成

研究課題

研究課題/領域番号 22K15240
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
研究機関北海道大学

研究代表者

森崎 一宏  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (80822965)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード配座制御 / フッ素 / 亜鉛 / モノフルオロアルキル化 / カップリング / 不斉反応
研究開始時の研究の概要

モノフルオロメチレン構造は主に①脱酸素的フッ素化②多重結合へのF+の親電子付加などC-F結合形成よって構築されるため、化合物の多様性に改善の余地がある。本研究では、ほとんど着目されてこなかったα-モノフルオロアルキル金属種を用いた種々のカップリング反応によるモノフルオロメチレン構造含有化合物の効率的合成を目指す。

研究実績の概要

化合物の配座固定は、医薬品候補化合物の構造最適化において重要な戦略の一つである。一般に、配座自由度の高い直鎖構造の配座固定は環構造や不飽和構造の導入によって図られるが、これら既存の手法では元の化合物からの大きな構造変化が避けられない。一方、化合物の適切なC-H結合をC-F結合へと置き換えることで立体容積をほとんど変えることなく安定配座を変化させることが可能である。特に、炭素上に一つフッ素を有するモノフルオロアルカン・アルケンは創薬のモチーフとして期待されている。
しかし、効率的合成手法の欠如から、配座制御法としての基礎的知見に乏しく実用例も限られている。
本研究ではモノフルオロアルカン・アルケンの効率的合成法を開拓し、配座固定法としてのフッ素導入の効果・適用範囲を提示を目指している。
これまでに、Zn/Fカルベノイド(α-モノフルオロアルキル亜鉛)・Zn/Fアルキリデンカルベノイド(α-モノフルオロビニル亜鉛)の調整法を初めて確立し、これらが室温で取り扱い可能であることを見出している。また、これらの詳細な溶液中での構造・分解過程に関しても明らかにした。さらに、これら新規亜鉛種は種々のカップリング反応に適用可能であり、これまで合成が極めて困難であった種々の官能基を有するモノフルオロアルカン・アルケンのカップリングによる収束的・効率的な合成に成功した(国際誌投稿中)。
また、Zn/Fカルベノイドを用いた新規ホモロゲーション反応、銅触媒を用いたC-H官能基化を伴うジフルオロシクロプロパン合成を合わせて見出した。
現在、得られら広範な含フッ素化合物の配座をNMRや量子化学計算によって測定するとともに、より難易度の高い、Zn/Fカルベノイド亜鉛種のエナンチオ収束的な根岸カップリングへの適用・β-モノフルオロアルキル亜鉛種の調整に取り組んでいる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

モノフルオロアルカンの効率的合成を妨げていたのは、求核的モノフルオロアルキル化試薬の潜在的な不安定性であった。例えば、モノフルオロアルキルリチウムは-78度においても1秒以内に分解してしまう。私は初年度までの研究で、長寿命な求核的含フッ素亜鉛種(Zn/Fカルベノイド)の調整に成功していた。今年度は主にZn/Fカルベノイドを用いた種々のカップリング反応を検討し、これまで合成が困難であった種々官能基化モノフルオロアルカンの合成を達成した(国際誌投稿中)。また、Zn/Fカルベノイドの特異な分解過程をNMR測定から解明した。さらに、sp2混成炭素上にフッ素と亜鉛を有するZn/Fアルキリデンカルベノイドの安定性や種々カップリングにも成功しフルオロアルケンの合成に適用した(国際誌投稿準備中)。
α-モノフルオロアルキル亜鉛種を用いた根岸カップリングは困難を極めていたが、当量反応を用いた種々反応機構解析を行い反応の進行を妨げているステップを明らかにした。また、適切な添加剤を発見し、根岸カップリングの成績体を確認した。現在、条件最適化及び不斉化に向けて検討を開始している。
また、Zn/Fカルベノイドを用いた新規ホモロゲーション反応、銅触媒を用いたC-H官能基化を伴うジフルオロシクロプロパン合成などの新規反応を見出している。
以上より、当初の計画以上に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

以下を計画している。
・Zn/Fカルベノイドを用いた根岸カップリングの検討:Zn/Fカルベノイドを用いた根岸カップリングが実現できればさらに広範なモノフルオロアルカンの合成が可能となる。現在、亜鉛種のトランスメタル化が遅いことが反応の妨げになっていることが判明しているため、トランスメタル化を促進する銅などの金属を添加し、dual触媒系での根岸カップリングを検討する。
・エナンチオ選択的な反応への検討:現在得られているモノフルオロアルカンはラセミ体であるため、Zn/FカルベノイドのDKR、もしくは、光学活性亜鉛種の調整を行い、光学活性なモノフルオロアルカンを得る。
・Zn/Fカルベノイドを用いた新規ホモロゲーション:Zn/Fカルベノイドから脱離するフッ化物イオンを利用して、カルボニル化合物、ケイ素試薬との三成分反応を検討し、従来にはないケイ素試薬を用いたホモロゲーションを開発する。
・銅触媒を用いたC-H官能基化を伴うジフルオロシクロプロパン合成:新規銅触媒系において、アルカンとジフルオロシクロプロペンが反応しジフルオロシクロプロパンが得られることを見出している。不斉化及び反応機構解析を行い本反応の全貌を明らかにする。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles by Nickel(0)-Catalyzed Migratory Cycloisomerization of o-Alkynylanilides2023

    • 著者名/発表者名
      Koshiba, M.; Furuki, Y.; Morisaki, K.; Doi, R.; Sato, Y.
    • 雑誌名

      Asian J. Org. Chem.

      巻: 12 号: 7

    • DOI

      10.1002/ajoc.202300272

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Palladium-catalyzed decarboxylative cyclization of α-acyloxyketones having an allene moiety in the tether2023

    • 著者名/発表者名
      Yabuta Akimasa、Oonishi Yoshihiro、Doi Ryohei、Morisaki Kazuhiro、Sato Yoshihiro
    • 雑誌名

      New Journal of Chemistry

      巻: 47 号: 2 ページ: 539-544

    • DOI

      10.1039/d2nj04657a

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] One-Pot Catalytic Synthesis of α-Tetrasubstituted Amino Acid Derivatives via In Situ Generation of N-Unsubstituted Ketimines2022

    • 著者名/発表者名
      Kondo, Y.; Hirazawa, Y.; Kadota, T.; Yamada, K.; Morisaki, K.; Morimoto, H.;* Ohshima, T.
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 24 号: 36 ページ: 6594-6598

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.2c02587

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] [3 + 2] Cycloaddition of 1-(4-methoxybenzyl)indoles and azaindoles with nitrile oxides2022

    • 著者名/発表者名
      Kimura, R.; Sato, Y.; Morisaki, K.; Nishi, T.
    • 雑誌名

      Tetrahedron

      巻: 113 ページ: 132760-132760

    • DOI

      10.1016/j.tet.2022.132760

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 亜鉛/フッ素カルベノイド: 調製、安定性、構造および求核的モノフルオロアルキル化反応への応用2024

    • 著者名/発表者名
      宮本公平、川口瑛美子、森崎一宏、佐藤美洋
    • 学会等名
      日本化学会第104春季年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] アルコールの直接的脱酸素型反応の開発2024

    • 著者名/発表者名
      八木聡士、森崎一宏、 佐藤美洋
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] ニッケル触媒によるアルキニルエステルの還元的環化反応2024

    • 著者名/発表者名
      窪田裕樹、小宮大河、森崎一宏、佐藤美洋
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 金属中心不斉を利用したアミノ酸シッフ塩基の不斉記憶型[3+2]環化付加2024

    • 著者名/発表者名
      古木悠翔、高坂蓮斗、長井世梨花、森崎一宏、 佐藤美洋
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 求核的モノフルオロアルキル化の開発2023

    • 著者名/発表者名
      宮本公平、川口瑛美子、森崎一宏、佐藤美洋
    • 学会等名
      第35回 万有札幌シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Zinc/Fluorine Carbenoids: Preparation, Stability, and Application to Nucleophilic Monofluoroalkylation2023

    • 著者名/発表者名
      宮本公平、川口瑛美子、森崎一宏、佐藤美洋
    • 学会等名
      第69回 有機金属化学討論会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Zn/F carbenoids: Preparation, Stability, Structures, and Application to Nucleophilic Monofluoroalkylation2023

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Morisaki,* Kohei Miyamoto, Emiko Kawaguchi, Yoshihiro Sato*
    • 学会等名
      IKCOC-15
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Synthesis of 2,3-Disubstituted Indoles by Nickel(0)-Catalyzed Migratory Cycloisomerization of o-alkynylanilides2023

    • 著者名/発表者名
      Yuto Furuki, Mikiko Koshiba, Kazuhiro Morisaki, Ryouhei Doi, Yoshihiro Sato*
    • 学会等名
      IKCOC-15
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] synthesis of a-fluorovinyl species2023

    • 著者名/発表者名
      森川諒一、森崎一宏、佐藤美洋
    • 学会等名
      第69回 有機金属化学討論会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 化合物の配座制御を志向した反応開発:遠隔不斉誘導とモノフルオロアルキル化2023

    • 著者名/発表者名
      森崎一宏
    • 学会等名
      若手のための有機化学札幌セミナー
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 求核的モノフルオロアルキル化の開発2022

    • 著者名/発表者名
      ○宮本 公平、川口 瑛美子、森崎 一宏、佐藤 美洋
    • 学会等名
      第143薬学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] α-フルオロビニル亜鉛種の生成2022

    • 著者名/発表者名
      ○森川 諒一、森崎 一宏、佐藤 美洋
    • 学会等名
      第143薬学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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