| 研究課題/領域番号 |
22K15241
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
勝山 彬 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20824709)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | 創薬化学 / ペプチド / 構造最適化 / ペプチドスキャニング / ケミカルライゲーション / 構造活性相関研究 / 天然物 / 化合物ライブラリー / 抗菌薬 / 薬剤耐性菌 / 有機合成化学 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
中分子天然物は低分子が標的とすることが困難な標的に対しても作用することが可能であり、新規医薬品のリード化合物としてのポテンシャルを秘めている。従来の全合成を基盤とした逐次的な方法では、多数の誘導体合成の段階に多大な労力を有する。この問題に対して申請者はこれまで、「天然物ビルドアップライブラリー戦略」を考案し、天然物誘導体を迅速に合成する方法論を確立してきた。本申請課題では、天然物ビルドアップライブラリーを多成分連結型へと発展させることで、既存の天然物誘導体ライブラリーを飛躍的に上回る大規模ライブラリーを構築する。また、構築したライブラリーを用いて、細菌感染症治療薬のリード化合物の獲得を目指す。
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| 研究成果の概要 |
中分子天然物を医薬品として利用するために、その構造を改変し、生物活性や代謝安定性等の薬物としての性質を向上させる必要がある。複雑な構造を有する天然物の構造修飾は多大な労力を有することから、この段階の効率化が求められている。本研究では、ペプチド系の天然物を主たるターゲットとし、天然物中に複数の化学修飾の導入が可能な多成分連結型の構造最適化手法の確立を目的に研究を行った。抗菌天然物ポリミキシンBについて、セリン-スレオニンライゲーションを用いることで、多数の誘導体を網羅的に合成するとともに、抗菌活性の改変に成功した。またこの反応により、二段階目の修飾の足がかりとなるアルデヒドの導入にも成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
細菌による感染症は、現代の公衆衛生においても再び脅威となりつつあるが、どのような感染症が流行するかを事前に予測し、それに対して適切な抗菌薬を開発するのは困難である。こうした疾患に対しては、多数の性質の異なる候補化合物を迅速に提供することが重要であり、抗菌ペプチドポリミキシンを用いて抗菌スペクトルを迅速に改変できた事実は、予測の難しい感染症に対して本研究で確立した手法が機能することを示している。
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