| 研究課題/領域番号 |
22K15243
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分47010:薬系化学および創薬科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
辻 耕平 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (50866639)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | HIV / Polo-like kinase 1 / ペプチド / タンパク質分解誘導剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
HIV-1のアクセサリータンパク質であるVprを利用した新規標的タンパク質分解誘導剤の創製を本研究の目的とする。PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 法は標的タンパク質に対するリガンドとユビキチンリガーゼ (E3) に対するリガンドのコンジュゲートを用いることにより、標的タンパク質のユビキチン-プロテアソームシステム (UPS) による分解を促進する手法である。そこで本研究では、HIV-1のVprが宿主のUPSを利用して宿主防御因子を分解することに着目し、Vpr由来ペプチドをE3リガンドとした新規PROTAC分子の開発に挑戦する。
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| 研究実績の概要 |
Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) のアクセサリータンパク質であるviral protein R (Vpr) を利用した新規標的タンパク質分解誘導剤の創製を行った。近年、新たな創薬モダリティの一つとして注目されているPROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 法は標的タンパク質に対するリガンドとユビキチンリガーゼ (E3) に対するリガンドのコンジュゲートを用いることにより、標的タンパク質のユビキチン-プロテアソームシステム (UPS) による分解を促進する手法である。しかし、現在E3リガンドとしてPROTAC法に用いられるリガンドは限られており、PROTAC法に適用可能な新たなE3ユビキチンリガーゼ複合体およびそのE3リガンドの開発が望まれている。そこで本研究では、HIV-1のVprが宿主のUPSを利用して宿主防御因子を分解することに着目した。がん関連タンパク質であるPolo-like kinase 1 (Plk1) を標的タンパク質とし、Vpr由来ペプチドを新たなE3リガンドとした新規Plk1-PROTACの開発を行っている。本年度は前年度に引き続きPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。前年度までに合成したペプチドにおいて溶解性に問題があった配列を検討し直し、新たに設計したPlk1-PROTACの合成を行った。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いたPlk1-PROTACの合成を行った。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価を行い、その活性を確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は前年度に引き続きPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。さらに合成したペプチドのうち溶解性に問題があった配列を検討し直し、新たに設計したPlk1-PROTACの合成を行い、9種類の新規Plk1-PROTAC候補化合物を合成した。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いた6種類のPlk1-PROTAC候補化合物を合成した。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価を行い、その活性を確認した。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度に引き続きPlk1-PROTAC候補化合物のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価系の最適化を図る。確立した評価法を用いて昨年度および本年度に合成したPlk1-PROTAC候補化合物の活性評価を行う。得られた結果を基にリンカーの構造や長さ、コンジュゲート方法の変更など化合物の最適化を図る。
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